Cómo la autofagia protege a las neuronas controlando su consumo de glucosa
Potenciar la salud cerebral
Los científicos han descubierto un novedoso mecanismo por el que la vía de limpieza celular llamada autofagia protege las células cerebrales en ratones, lo que permite nuevos enfoques terapéuticos para afecciones como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.
La autofagia, el proceso por el que las células reciclan los componentes dañados, se asocia desde hace tiempo con la neuroprotección. Sin embargo, los mecanismos precisos por los que la autofagia mantiene la salud del cerebro han permanecido esquivos. Un equipo de investigadores dirigido por la Dra. Natalia Kononenko, catedrática del Cluster de Excelencia para la Investigación del Envejecimiento (CECAD), en colaboración con otras instituciones de la Universidad de Colonia, el Forschungszentrum Jülich y la Universidad de Lausana, ha descubierto que la autofagia, a través de su agente crucial ATG5, garantiza la supervivencia neuronal regulando el metabolismo de la glucosa en el cerebro. El descubrimiento se ha publicado en Nature Metabolism con el título "El regulador de la autofagia ATG5 preserva la función cerebelosa salvaguardando su actividad glucolítica".
El estudio, realizado en el marco del Centro de Investigación en Colaboración 1451 "Mecanismos clave del control motor en la salud y la enfermedad", pone de relieve el papel fundamental del regulador de la autofagia ATG5 en las células de Purkinje, neuronas esenciales para la coordinación motora. Además de su función establecida de reciclar los residuos celulares, ATG5 impide la acumulación excesiva del transportador de glucosa 2 (GLUT2) en la superficie celular durante el desarrollo del cerebro. Esta regulación mantiene baja la glucólisis, el proceso por el que las células convierten la glucosa en energía, en las células de Purkinje, protegiéndolas así de desequilibrios metabólicos.
Los científicos descubrieron este mecanismo utilizando técnicas avanzadas como la imagen PET, la multiómica y la cinemática 3D e investigando ratones que carecían de ATG5. Como resultado, GLUT2 se acumuló, lo que provocó un aumento de la captación de glucosa, una alteración de la actividad glucolítica y la producción de subproductos metabólicos tóxicos. Estas alteraciones acabaron provocando la muerte de las células de Purkinje y disfunciones motoras de la marcha, lo que subraya el papel fundamental de la autofagia en el mantenimiento de la salud cerebelosa.
Nuestra investigación demuestra que la autofagia no se limita a eliminar mitocondrias dañadas o agregados de proteínas", explica la Dra. Janine Tutas, primera autora del estudio. En las células de Purkinje, ATG5 regula activamente las vías metabólicas para evitar la muerte celular".
La catedrática Natalia Kononenko añadió: "Estos hallazgos ponen de relieve las sofisticadas formas en que la autofagia contribuye a la salud neuronal más allá de sus funciones tradicionales". Según los investigadores, la comprensión de estos mecanismos proporciona una imagen más clara de cómo el cerebro combate la neurodegeneración, abriendo nuevas posibilidades para tratar afecciones como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, en las que son comunes tanto las disfunciones metabólicas como las autofágicas. Aunque hasta ahora este mecanismo sólo se ha demostrado en ratones, otros estudios investigarán cómo la autofagia regula el metabolismo en modelos de enfermedades neurodegenerativas tanto en ratones como en seres humanos.
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Publicación original
Janine Tutas, Marianna Tolve, Ebru Özer-Yildiz, Lotte Ickert, Ines Klein, Quinn Silverman, Filip Liebsch, Frederik Dethloff, Patrick Giavalisco, Heike Endepols, Theodoros Georgomanolis, Bernd Neumaier, Alexander Drzezga, Guenter Schwarz, Bernard Thorens, Graziana Gatto, Christian Frezza, Natalia L. Kononenko; "Autophagy regulator ATG5 preserves cerebellar function by safeguarding its glycolytic activity"; Nature Metabolism, 2025-1-15
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