Cómo reparan las células humanas el ADN dañado
Nuevas dianas potenciales para el tratamiento del cáncer
Investigadores de la ETH de Zúrich han desentrañado la compleja red que utilizan las células para reparar su material genético. Examinando miles y miles de interacciones genéticas, el equipo ha descubierto nuevas vulnerabilidades en las células cancerosas que podrían aprovecharse terapéuticamente en el futuro.
El ADN de las células humanas consiste en una secuencia de unos 3.100 millones de bloques de construcción. Las células hacen todo lo posible por mantener la integridad de este vasto almacén de información. Desenredan constantemente los nudos de la cadena de ADN y crean nuevos enlaces químicos cuando una cadena de ADN se rompe en algún lugar del núcleo.
"Cuando la gente lee sobre la reparación del material genético, suele pensar que se produce en respuesta a la exposición a toxinas o radiaciones", afirma Jacob Corn, catedrático de Biología del Genoma de la ETH de Zúrich. Sin embargo, los mecanismos de reparación no sólo defienden contra amenazas externas; también desempeñan un papel crucial para ayudar a las células a sobrevivir a los retos a los que se enfrentan en su lucha diaria por la supervivencia.
Riqueza de nuevas interacciones
Los científicos saben desde hace tiempo que más de 500 genes (de los aproximadamente 20.000 genes humanos que codifican proteínas) son cruciales para la reparación del ADN. Mediante el análisis exhaustivo de las interacciones de estos genes, Corn y su equipo han obtenido nuevos e importantes conocimientos sobre la forma en que las células mantienen la integridad de su genoma. Los investigadores han descubierto una gran cantidad de nuevas interacciones y han identificado posibles nuevas dianas para la terapia del cáncer, según se informa en la revista Nature.
Los investigadores modificaron células humanas en cultivo para desactivar simultáneamente dos de los genes reparadores. "Adoptamos un enfoque sistemático y estudiamos todas las combinaciones posibles", explica Corn. Es más fácil decirlo que hacerlo, porque los investigadores estudiaron casi 150.000 combinaciones distintas de desactivaciones. "Había mucho que averiguar", dicen John Fielden y Sebastian Siegner, los dos autores principales que llevaron a cabo la mayor parte del estudio.
"A las células humanas les encanta la redundancia"
Inactivar un solo gen no suele bastar para producir un efecto notable, porque otro gen suele compensar la función que falta. "A las células humanas les encanta la redundancia", afirma Corn. Sólo cuando se desactiva también el de reserva pierden la capacidad de reparar el material genético. Tarde o temprano, el daño se acumula hasta un punto en que la supervivencia ya no es posible.
Este fue el caso de unos 5.000 pares de genes inactivados. En su artículo, los investigadores ofrecen una descripción detallada de las interacciones moleculares perdidas en dos pares de genes concretos. En sus investigaciones, descubrieron vínculos desconocidos hasta entonces que parecen ser esenciales para la supervivencia de la célula.
Nuevas pistas para la terapia del cáncer
El trabajo de los investigadores no sólo ofrece importantes perspectivas, sino también nuevas posibilidades para la terapia del cáncer. Las células cancerosas presentan más mutaciones que las normales. Por esta razón, algunos de los más de 500 genes reparadores ya están desactivados en algunas células cancerosas. "Nuestra investigación ha identificado los genes adicionales que hay que inactivar para impedir el crecimiento de las células cancerosas", afirma Fielden.
En el artículo, el equipo enumera una serie de vínculos desconocidos hasta ahora entre mutaciones cancerosas comunes y dianas moleculares que pueden bloquearse con fármacos. "Ahora hay que poner a prueba estas vulnerabilidades potenciales recién descubiertas en las células cancerosas. Hemos mostrado las vías a través del bosque oscuro", afirma Corn. "Ahora es fácil recorrer esos caminos". Él y su equipo han creado una página externa nueva plataforma web donde sus resultados están a disposición del público. "Esperamos que otros investigadores se beneficien de ello y utilicen activamente la plataforma", añade Corn. Esto ayudaría a garantizar que los nuevos conocimientos sobre interacciones genéticas den sus frutos lo antes posible".
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Publicación original
John Fielden, Sebastian M. Siegner, Danielle N. Gallagher, Markus S. Schröder, Maria Rosaria Dello Stritto, Simon Lam, Lena Kobel, Moritz F. Schlapansky, Stephen P. Jackson, Petr Cejka, Marco Jost, Jacob E. Corn; "Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response"; Nature, 2025-4-9
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