Clorotonil: un cambio de juego en la lucha contra los patógenos multirresistentes
Los investigadores descifran el nuevo modo de acción de un antibiótico natural
El desarrollo y la propagación de la resistencia a los antibióticos representan una de las mayores amenazas para la salud mundial. Para vencer estas resistencias se necesitan urgentemente fármacos con un modo de acción novedoso. Investigadores del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS) han descubierto el modo de acción de una prometedora clase de productos naturales: los clorotonilos. Estas moléculas atacan simultáneamente la membrana celular bacteriana y la capacidad de las bacterias para producir proteínas, lo que les permite romper la resistencia. El equipo publicó sus hallazgos en la revista Cell Chemical Biology.
Cuanto más se utilizan los antibióticos, más rápido desarrollan los patógenos mecanismos para eludir sus efectos. Esto da lugar a patógenos resistentes contra los que los antibióticos comunes ya no son eficaces. Para garantizar que en el futuro siga habiendo tratamientos eficaces contra las infecciones bacterianas, es esencial disponer de antibióticos dirigidos contra estructuras bacterianas distintas de las de los fármacos aprobados actualmente. Uno de estos candidatos fue descubierto por los investigadores del HIPS en 2008 en la bacteria del suelo Sorangium cellulosum: la clase de productos naturales de los clorotonilos. Estos compuestos presentan una fuerte actividad contra los patógenos hospitalarios Staphylococcus aureus y Enterococcus faecium, así como contra el patógeno de la malaria Plasmodium falciparum, y actúan a través de un mecanismo desconocido hasta ahora. El HIPS es una sede del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad del Sarre.
En el estudio recién publicado, los investigadores dirigidos por la Dra. Jennifer Herrmann y el Prof. Rolf Müller descubrieron el novedoso modo de acción de los clorotoniles. Demostraron que los clorotoniles atacan a los patógenos bacterianos con un enfoque combinado, a diferencia de la mayoría de los antibióticos. Por un lado, se unen a los lípidos de membrana, desestabilizando la membrana bacteriana. Además, inhiben dos enzimas implicadas en la pared celular y la síntesis de proteínas. El primer autor, el Dr. Felix Deschner, postdoctorado en el departamento de "Productos naturales microbianos" de Müller, explica exactamente cómo ejercen su efecto los clorotonilos: "Cuando el clorotonilo se une a la membrana celular, los iones de potasio pueden salir incontroladamente de la célula. Esto desequilibra el entorno interno de la célula: cambia el potencial eléctrico de la membrana, la presión osmótica cae rápidamente y se interrumpen los procesos celulares esenciales". En combinación con la inhibición de la fosfatasa YbjG y la metionina aminopeptidasa MetAP, las funciones de la célula bacteriana se ven tan gravemente perjudicadas que acaba produciéndose la muerte celular.
"Al principio, teníamos estudios de eficacia prometedores, pero la estructura diana y el modo de acción exacto no estaban claros", dice Deschner. Para resolver estas cuestiones, los investigadores llevaron a cabo experimentos exhaustivos y crearon un "perfil" de la molécula. "Gracias a ello, descubrimos que los clorotonilos se unen directamente a los lípidos, influyendo así en el potencial de membrana. Esto fue inesperado, ya que representa un mecanismo antibiótico raramente observado", explica Deschner. La alteración del potencial de membrana se traduce en una actividad inmediata, lo que también explica el rápido efecto bactericida de los clorotonilos. Su interacción directa con los lípidos de membrana también dificulta que las bacterias desarrollen mecanismos de resistencia contra los clorotonilos. Si un antibiótico se dirige a una enzima específica, las bacterias pueden producir más o alterarla estructuralmente para protegerse. Estas opciones no se aplican a los lípidos. Sólo mediante mutaciones en el sistema de eflujo de lípidos, que controla la composición de la membrana celular, se identificaron cepas bacterianas más resistentes. Comprender el mecanismo de resistencia contra un antibiótico es crucial para desarrollar estrategias que lo contrarresten, por ejemplo, mediante terapias combinadas o modificaciones estructurales del compuesto.
"Nuestros hallazgos demuestran que los clorotoniles persiguen un modo de acción completamente nuevo y se dirigen simultáneamente a múltiples estructuras críticas de la célula bacteriana", afirma Herrmann. "Esto los convierte en potenciales cambiadores de juego en la lucha contra patógenos multirresistentes y abre oportunidades para buscar sistemáticamente otros agentes con mecanismos similares". Los investigadores trabajan actualmente en la optimización de la eficacia y la seguridad de los clorotonilos. Paralelamente, en el marco del programa inicial GO-Bio, están convirtiendo los clorotonilos en un fármaco para el tratamiento de la malaria.
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Publicación original
Felix Deschner, Dietrich Mostert, Jan-Martin Daniel, Alexander Voltz, Dana Carina Schneider, Navid Khangholi, Jürgen Bartel, Laís Pessanha de Carvalho, Madita Brauer, ... Markus Bischoff, Ralf Seemann, Heike Brötz-Oesterhelt, Tanja Schneider, Stephan Sieber, Rolf Müller, Jennifer Herrmann; "Natural products chlorotonils exert a complex antibacterial mechanism and address multiple targets"; Cell Chemical Biology
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