Un estudio identifica nuevos genes de riesgo de demencia gracias a un novedoso método de análisis

Cribado masivo de variantes genéticas en un solo experimento

25.08.2022 - Estados Unidos

Un nuevo estudio dirigido por la UCLA ha identificado varios genes de riesgo nuevos para la enfermedad de Alzheimer y un raro trastorno cerebral relacionado llamado parálisis supranuclear progresiva (PSP) mediante una combinación de nuevos métodos de prueba que permiten el cribado masivo de variantes genéticas en un solo experimento.

El estudio, publicado en la revista Science, también presenta un nuevo modelo revisado que muestra cómo las variantes genéticas comunes, aunque individualmente tienen un impacto muy pequeño en la enfermedad, colectivamente pueden aumentar el riesgo de enfermedad al alterar programas transcripcionales específicos en todo el genoma.

Normalmente, los investigadores han recurrido a los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), en los que examinan los genomas de un gran grupo de personas para identificar las variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad. Para ello, se buscan marcadores a lo largo del cromosoma, o loci, asociados a una enfermedad. Cada locus tiene por término medio docenas -y a veces cientos o miles- de marcadores genéticos en común que se heredan conjuntamente y, por tanto, se asocian a la enfermedad, lo que dificulta la identificación de cuáles son realmente las variantes funcionales que causan la enfermedad.

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Identificar las variantes causales y los genes sobre los que inciden es un reto importante en la genética y la biomedicina modernas. Este estudio proporciona una hoja de ruta eficaz para abordar este problema.

Para este estudio, los autores llevaron a cabo uno de los primeros usos conocidos de las pruebas de alto rendimiento para estudiar las enfermedades neurodegenerativas. Los autores llevaron a cabo ensayos reporteros masivamente paralelos (MPRA) para analizar simultáneamente 5.706 variantes genéticas en 25 loci asociados al Alzheimer y nueve loci asociados a la PSP, una enfermedad neurológica mucho más rara que el Alzheimer pero con una patología similar.

A partir de esa prueba, los autores pudieron identificar con gran confianza 320 variantes genéticas que eran funcionales. Para validar los resultados, realizaron un cribado CRISPR conjunto de 42 de esas variantes de alta confianza en múltiples tipos de células.

"Combinamos varios avances que permiten llevar a cabo una biología de alto rendimiento, en la que en lugar de hacer un experimento a la vez, se hacen miles de experimentos en paralelo en una especie de formato combinado. Esto nos permite abordar este reto de cómo pasar de miles de variantes genéticas asociadas a una enfermedad a identificar cuáles son funcionales y a qué genes afectan", dijo el Dr. Dan Geschwind, autor correspondiente del estudio y profesor distinguido Gordon y Virginia MacDonald de Genética Humana, Neurología y Psiquiatría de la UCLA.

Sus datos aportaron pruebas que implican a varios nuevos genes de riesgo para el Alzheimer, como C4A, PVRL2 y APOC1, y otros nuevos genes de riesgo para la PSP (PLEKHM1 y KANSL1). Los autores también pudieron validar varios loci de riesgo previamente identificados. Los próximos pasos consistirán en estudiar cómo interactúan los nuevos genes de riesgo identificados en células y sistemas modelo, dijo Geschwind.

El estudio proporciona una prueba de principio de que las pruebas de alto rendimiento pueden proporcionar una hoja de ruta "muy eficiente" para futuras investigaciones, dijo Geschwind, pero subrayó que esos enfoques deben ser cuidadosamente emparejados con experimentos más específicos, como lo fueron en este estudio.

"Este éxito no significa que podamos desechar el tipo de experimentación detallada y cuidadosa que estudia los genes individuales en los sistemas modelo", dijo. "Esto sólo proporciona un paso clave entre el GWAS y la comprensión de los mecanismos de la enfermedad".

Yonatan Cooper, autor principal del estudio, dijo que la combinación de enfoques que adoptaron los investigadores les dio mayor confianza en sus hallazgos, al tiempo que puso de manifiesto el reto inherente a la interpretación de la variación genética humana.

"Creemos que la integración de múltiples metodologías será fundamental para los futuros trabajos de anotación de la variación relevante para la enfermedad, tanto en el ámbito de la investigación como en el clínico", afirmó Cooper, que es candidato a doctor en el Programa de Formación de Científicos Médicos de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA.

Los autores también pudieron demostrar en la PSP al menos un mecanismo en el que múltiples loci asociados a la enfermedad actuaban de forma aditiva para alterar un conjunto básico de factores de transcripción, que esencialmente activan y desactivan genes, y que se sabe que trabajan juntos en tipos celulares específicos. Geschwind dijo que esto indicaba que una variación genética común localizada en todo el genoma afectaba a redes reguladoras específicas en tipos celulares concretos. Este hallazgo, dijo, identifica nuevas dianas farmacológicas potenciales y sugiere que en lugar de dirigirse a un gen, dirigirse a una red de genes podría ser un enfoque eficaz.

"Estamos entrando en una nueva etapa de las terapias: empieza a ser plausible pensar en dirigirnos a las redes", dijo Geschwind.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.