¿Qué ocurre en las células cerebrales afectadas por la enfermedad de Alzheimer?
Los estudios sobre tejidos de pacientes y minicerebros fabricados a partir de células madre arrojan luz sobre la enfermedad
Además de las placas que se acumulan en el exterior de las células nerviosas del cerebro, la enfermedad de Alzheimer también se caracteriza por cambios en el interior de estas células. Los investigadores del grupo de investigación de Señalización Celular de la Cátedra de Bioquímica Molecular de la RUB, dirigidos por el Dr. Thorsten Müller, han estudiado qué ocurre exactamente en estas células. Determinaron que en las células se acumulan varias proteínas y componentes proteicos que también afectan a sus funciones. Además, identificaron una correlación entre la progresión de la enfermedad y ciertos corpúsculos en los núcleos celulares.
Imagen simbólica
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Los agregados parecen tener una función
La enfermedad de Alzheimer, que afecta a más de 50 millones de personas, es la forma más común de demencia y se da principalmente en personas mayores de 65 años. La patología de la enfermedad en el cerebro se caracteriza principalmente por dos factores: las placas beta-amiloides fuera de las células nerviosas y las proteínas tau. La proteína tau estabiliza las estructuras tubulares (microtúbulos) en el interior de las células, que son relevantes para el transporte de nutrientes en las células nerviosas. El beta-amiloide es una proteína presente en el organismo que se forma por la escisión de la proteína precursora del amiloide (APP).
La APP está incrustada en la membrana celular de las células nerviosas y sobresale tanto por dentro como por fuera. Normalmente, se escinde una vez cerca de la membrana celular La parte del interior de las células nerviosas es inestable y se desintegra. En los pacientes de Alzheimer, se producen dos escisiones, lo que da lugar a la formación de tres partes. Los nuevos hallazgos indican ahora que la parte del interior de las células nerviosas es más estable en los pacientes de Alzheimer. Consta de sólo unos 50 aminoácidos y, en determinadas condiciones, puede migrar al núcleo celular junto con otras proteínas como la FE65 y la TIP60. Este complejo proteico, también conocido como agregados nucleares, tiene la capacidad de manipular la expresión genética de la célula. "Esto sugiere que los agregados tienen una función en esta región", señala el autor principal, David Marks, del grupo de Señalización Celular de la RUB. Un análisis más detallado confirmó esta evidencia, ya que se encontró una proteína dentro de los agregados nucleares que está involucrada en la modificación del ADN.
Otras dos proteínas candidatas en las células
"Para entender aún mejor este mecanismo, buscamos otras proteínas que pudieran formar parte de estos agregados e identificamos dos candidatos más implicados en los agregados nucleares, las llamadas proteínas supresoras de tumores P53 y PML", explica David Marks. El equipo del estudio demostró en experimentos con células vivas que los agregados nucleares formados a partir de las proteínas APP-CT50, FE65, TIP60 y PML se fusionan entre sí con el tiempo y producen agregados nucleares aún mayores.
Además, examinaron muestras de cerebro de personas mayores fallecidas, así como tejido neuronal autogenerado a partir de células madre pluripotentes inducidas. "Estos minicerebros, llamados organoides cerebrales, reflejan con bastante precisión la fase embrionaria y de desarrollo de un cerebro", explica Thorsten Müller. El equipo de investigación casi no encontró agregados nucleares en los organoides cerebrales comparativamente jóvenes, mientras que sí estaban presentes en las muestras de cerebro de pacientes de mayor edad. "Esto nos lleva a concluir que el proceso depende de la edad", dice Müller.
Correlación sorprendente
Además, los investigadores demostraron en estas muestras cerebrales que APP-CT50 y FE65 pueden formar parte de los llamados cuerpos de PML, que aparecen de forma natural en un gran número de núcleos celulares. Tras un análisis más profundo de rodajas de cerebro de hipocampo de pacientes con Alzheimer, los autores identificaron una correlación significativa entre un número reducido de cuerpos PML en el núcleo en regiones con una alta carga de placa beta-amiloide. En concreto, dichas regiones presentan una mayor expresión y procesamiento de APP. Esto puede sugerir que la transferencia de APP-CT50 y FE65 al núcleo forma parte de la patología de la EA y afecta a la fusión de los cuerpos PML allí.
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