Investigación con neutrones para mejorar los medicamentos de ARNm
Las nanopartículas lipídicas antiinflamatorias podrían abrir nuevas opciones terapéuticas para una amplia gama de enfermedades
Si no antes, sí desde que se aprobaron en Alemania las primeras vacunas de ARN mensajero (ARNm) para combatir el virus CoV2 del SARS, el ARNm se ha convertido en un término reconocido incluso fuera de los círculos científicos. Lo que es menos conocido es que el ARNm puede utilizarse para producir mucho más que vacunas. Ya se están estudiando en ensayos clínicos unos 50 procedimientos diferentes para el tratamiento de enfermedades, incluido el cáncer. Científicos de la empresa farmacéutica AstraZeneca, con el apoyo de investigadores de neutrones del Forschungszentrum Jülich, han descubierto ahora cómo se puede mejorar la administración subcutánea de ARNm. El objetivo es que los pacientes con enfermedades crónicas puedan autoadministrarse la medicación de forma regular.
Imagen simbólica
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El ARNm sirve de modelo en nuestras células para la producción de moléculas proteicas. Por tanto, los medicamentos de ARNm podrían crear proteínas directamente en el cuerpo del paciente, dirigidas al lugar donde se necesitan. Además del cáncer, muchas otras enfermedades son potencialmente tratables: la hemofilia, por ejemplo, en la que se interrumpe la formación de un factor de coagulación, puede tratarse administrando el modelo de este mismo factor. Después de un ataque al corazón o un derrame cerebral, la inyección de ARNm podría permitir la formación de proteínas que permitan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
En comparación con las terapias actuales, la producción de ARNm es más rápida y flexible, ya que se puede fabricar fácilmente y el proceso es independiente de la secuencia del ARNm. Además, la tecnología permite desarrollar rápidamente fármacos personalizados y las proteínas pueden producirse en el organismo durante un largo periodo de tiempo y con modificaciones que de otro modo serían difíciles de conseguir.
El ARNm se degrada rápidamente en el organismo por medio de enzimas ubicuas. Es importante evitar que esto ocurra antes de que el ARNm llegue a las células donde se produce la síntesis de proteínas. Además, hay que asegurarse de que el mensajero llegue a las células adecuadas y en cantidades suficientes. Aunque hay procedimientos en los que se administra el ARNm "desnudo", es mucho más eficaz utilizar un envase seguro y algún tipo de "etiqueta de dirección".
Un sistema de empaquetado avanzado es el de las llamadas nanopartículas lipídicas (LNP), diminutas vesículas hechas de una mezcla de sustancias similares a la grasa. Cada una de ellas cumple una tarea específica, como estabilizar el constructo o introducirlo en la célula.
Cuando se administran por vía intravenosa o intramuscular, las LNP ya cumplen suficientemente sus objetivos, pero cuando se administran por vía subcutánea, las LNP desencadenan una importante inflamación. La aplicación subcutánea sería esencial para que los pacientes pudieran inyectarse el fármaco, tal y como hacen los diabéticos con la insulina. Sobre todo en las enfermedades crónicas que requieren dosis regulares de un fármaco, esto ofrecería una gran ventaja.
Hasta ahora, sólo pueden inyectarse por vía subcutánea cantidades pequeñas e insuficientes. Los estudios actuales de los investigadores de AstraZeneca y del Centro Jülich para la Ciencia de los Neutrones (JCNS) muestran cómo puede resolverse este problema. Los científicos complementaron el empaquetamiento del ARNm con precursores de sustancias antiinflamatorias de la clase de los esteroides. Las enzimas del propio organismo pueden convertir estos precursores en esteroides eficaces en el lugar de la inyección. Los esteroides tienen un fuerte efecto antiinflamatorio, pero pueden tener considerables efectos secundarios, especialmente si se toman regularmente. Estos efectos secundarios pueden minimizarse incorporando un precursor de esteroides dentro de la PNL, de modo que sólo se administre y active en el lugar donde se necesita, es decir, el lugar donde se inyectan las PNL.
Sin embargo, es importante garantizar que los precursores de esteroides sean accesibles a las enzimas. Por ello, deben estar localizados en el exterior de las nanopartículas lipídicas.
Los investigadores trataron de asegurar esto añadiendo a las sustancias activas extensiones más cortas o más largas "amantes de la grasa". La idea es que las zonas amantes de la grasa se introduzcan entre las sustancias grasas de la envoltura de la LNP, de forma que los precursores de esteroides acaben situados en el exterior. Los científicos pudieron demostrar que esto es así con la ayuda de estudios de dispersión de neutrones en el instrumento de dispersión de ángulo pequeño KWS-2, operado por el JCNS en su estación externa en el Heinz Maier-Leibnitz Zentrum de Garching.
"El instrumento KWS-2 nos permite estudiar estructuras finas, hasta las nanoestructuras, utilizando el método de variación de contraste", explica el Dr. Aurel Radulescu, científico del instrumento del JCNS. "En este proceso, los átomos de hidrógeno de los componentes individuales se intercambian por hidrógeno pesado. Esto no cambia la química física de la muestra, pero sí la visibilidad para los neutrones. Los neutrones pueden diferenciar entre los dos isótopos y así reconocer qué átomos de hidrógeno pertenecen a cada molécula". De este modo, los distintos componentes de las nanopartículas de lípidos pueden etiquetarse selectivamente y diferenciarse unos de otros. Y efectivamente, los investigadores encontraron los precursores de los esteroides en el exterior de las partículas, al menos en las extensiones más largas.
"Comprender el aspecto de la superficie de la PNL es fundamental para otros retos que afectan al desarrollo de la PNL", añade la Dra. Marianna Yáñez Arteta, científica principal asociada en la administración avanzada de fármacos en AstraZeneca. "La dispersión de neutrones combinada con el contraste selectivo de isótopos es, hasta donde yo sé, la única técnica disponible que nos permite sondear la distribución de los lípidos y resolver la superficie".
Otros estudios realizados en el laboratorio de AstraZeneca confirmaron el efecto antiinflamatorio de las nuevas variantes de PNL. Los científicos también estudiaron la longitud que debería tener el tallo lipídico para asegurar un equilibrio óptimo entre la entrega eficiente del ARNm y la respuesta inflamatoria. "La incorporación de un componente antiinflamatorio a la PNL simplifica enormemente la terapia y puede abrirla a otros tratamientos", predice el Dr. Yáñez Arteta. Si las LNP antiinflamatorias demuestran ahora su valía también cuando se utilizan en humanos, podrían efectivamente desbloquear nuevas opciones terapéuticas para una amplia gama de enfermedades.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Nigel Davies et al.; "Functionalized lipid nanoparticles for subcutaneous administration of mRNA to achieve systemic exposures of a therapeutic protein"; Molecular Therapy: Nucleic Acid Volume 24, 4 June 2021, Pages 369-384.
M. Yanez Arteta et al.; "Successful reprogramming of cellular protein production through mRNA delivered by functionalized lipid nanoparticles"; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115 (2018), pp. E3351-E3360.
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