Hacia el desarrollo de fármacos para enfermedades relacionadas con el envejecimiento
Estudio sobre la activación de la enzima sirtuina 6
En la búsqueda de formas de combatir eficazmente las enfermedades humanas relacionadas con el envejecimiento, la enzima sirtuina 6 (Sirt6) se ha convertido recientemente en el centro de la investigación bioquímica. Una activación selectiva de Sirt6 podría prevenir o mitigar dichas enfermedades, por ejemplo algunos tipos de cáncer. En un artículo para la revista "Nature Chemical Biology", bioquímicos de la Universidad de Bayreuth han demostrado cómo la pequeña molécula MDL-801 se une a la enzima Sirt6 e influye en su actividad. Estos descubrimientos pueden contribuir al desarrollo de nuevos fármacos.
Los activadores de Sirt6 UBCS039 (cian, frente a la izquierda) y MDL-801 (multicolor, frente a la derecha) están anclados en el mismo bolsillo de unión de Sirt6. La molécula MDL-801, más larga, también entra en contacto con las zonas superficiales adyacentes e interactúa más fuertemente con Sirt6.
Clemens Steegborn
El cuerpo humano contiene siete sirtuinas diferentes, denominadas "Sirt1" a "Sirt7". Estas enzimas desempeñan un papel esencial en la regulación del metabolismo y las reacciones de estrés. En los últimos años, el equipo de investigación dirigido por el Prof. Dr. Clemens Steegborn, de la Universidad de Bayreuth, ha demostrado en varios artículos de investigación cómo Sirt6 puede ser activado por pequeñas moléculas. Con su estudio, publicado ahora en Nature Chemical Biology, Steegborn y su ayudante de investigación, el Dr. Weijie You, han dado continuidad a estos hallazgos. Descubrieron que la molécula MDL-801 interactúa con Sirt6 utilizando una característica estructural única de esta enzima: una cavidad de unión inusualmente amplia que es fácilmente accesible desde el exterior y que normalmente interviene en la interacción con las proteínas sustrato. Esta cavidad molecular se prolonga en un canal abierto que conduce al centro catalítico de Sirt6. Es en este canal, característico de Sirt6, donde MDL-801 se ancla cuando activa la enzima. Principalmente mediante estudios de actividad y análisis de estructuras de rayos X, Steegborn y You pudieron identificar tanto el sitio de unión como los procesos moleculares implicados en la activación de Sirt6 por MDL-801.
Como ya demostraron los bioquímicos de Bayreuth en estudios anteriores, las sustancias activas UBCS039, quercetina y fluvastatina también son capaces de activar Sirt6. Para ello, utilizan el mismo canal abierto en el que se acopla el MDL-801. Esta cavidad alargada también se denomina canal de acil. En cuanto Sirt6 se encuentra en estado activado, separa los grupos acilo de las proteínas. De este modo, influye, entre otras cosas, en la síntesis de las proteínas controladas por los genes. Los hallazgos sobre la activación de Sirt6 ofrecen, por tanto, valiosas pistas para el desarrollo de sustancias activas que podrían contrarrestar las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, por ejemplo, el desarrollo de tumores.
"Todas las pequeñas moléculas para las que hemos podido demostrar hasta ahora un efecto activador sobre Sirt6 utilizan el canal de acil para unirse a Sirtuin 6. Y aunque sus estructuras químicas son muy diferentes, lo hacen de forma muy similar. Esto nos abre la oportunidad de utilizar los detalles de sus respectivas interacciones para afinar los compuestos activadores. Estos fármacos serían capaces de regular Sirt6 de forma específica. De este modo, podrían utilizarse de forma selectiva para prevenir o curar enfermedades asociadas al proceso de envejecimiento", afirma Steegborn.
Con su nuevo estudio, Steegborn y You han refutado una afirmación clave que un grupo de investigación de Shanghái publicó en Nature Chemical Biology en 2018. En este trabajo, MDL-801 fue descrito como un nuevo activador de Sirt6. Se utilizó una estructura cristalográfica de rayos X para mostrar que MDL-801 se une a una sección molecular diferente de Sirt6 que otros activadores. "Esta estructura, que resultó de una interpretación errónea de los datos experimentales, ha inducido a error a numerosos equipos de investigación desde su publicación. Nuestro estudio corrige este error y, por tanto, permite trabajar eficazmente en activadores mejorados", afirma Steegborn.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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