Los investigadores mejoran la reprogramación neuronal manipulando las mitocondrias
El reemplazo de las neuronas perdidas es un santo grial para la neurociencia
Un nuevo y prometedor enfoque es la conversión de células gliales en nuevas neuronas. Mejorar la eficiencia de esta conversión o reprogramación después de una lesión cerebral es un paso importante para desarrollar terapias fiables de medicina regenerativa. Los investigadores del Centro Helmholtz de Munich y de la Universidad Ludwig Maximilians de Munich (LMU) han identificado un obstáculo para una conversión eficiente: el metabolismo celular. Al expresar las proteínas mitocondriales enriquecidas con neuronas en una fase temprana del proceso de reprogramación directa, los investigadores lograron una tasa de conversión cuatro veces mayor y, simultáneamente, aumentaron la velocidad de la reprogramación.
Reprogramó las neuronas sobre la expresión de Ascl1 y las proteínas mitocondriales enriquecidas con neuronas.
© Helmholtz Zentrum München
Las neuronas (células nerviosas) tienen funciones muy importantes en el cerebro, como el procesamiento de la información. Muchas enfermedades cerebrales, lesiones y procesos neurodegenerativos, se caracterizan por la pérdida de neuronas que no son reemplazadas. Por lo tanto, los enfoques en la medicina regenerativa tienen como objetivo reconstituir las neuronas mediante el trasplante, la diferenciación de células madre o la conversión directa de tipos de células endógenas no neuronales en neuronas funcionales.
Los investigadores de Helmholtz Zentrum München y LMU son pioneros en el campo de la conversión directa de células gliales en neuronas que han descubierto originalmente. Las glias son el tipo de célula más abundante en el cerebro y pueden proliferar en caso de lesión. Actualmente, los investigadores son capaces de convertir las células gliales en neuronas - pero durante el proceso muchas células mueren. Esto significa que sólo unas pocas células gliales se convierten en células nerviosas funcionales, haciendo el proceso ineficiente.
Explorando nuevos enfoques
Magdalena Götz y su equipo investigaron los posibles obstáculos en el proceso de conversión y tomaron una nueva ruta: Mientras que la mayoría de los estudios se han centrado en los aspectos genéticos de la reprogramación neuronal directa, decidieron estudiar el papel de las mitocondrias y el metabolismo celular en este proceso. Esto se inspiró en su trabajo previo en colaboración con el grupo de Marcus Conrad en el Helmholtz Zentrum München, que mostraba que las células mueren debido a un exceso de especies de oxígeno reactivo en el proceso de conversión.
"Hicimos la hipótesis de que si pudiéramos ayudar a reprogramar el metabolismo de las células de la glía hacia el metabolismo de una neurona, esto podría mejorar la eficiencia de la conversión", explica Gianluca Russo, primer autor del estudio. Dados sus datos anteriores, los investigadores se centraron en las mitocondrias, la fuente de energía de la célula. El grupo extrajo mitocondrias de neuronas y astrocitos (un tipo específico de célula glía) de ratones y las comparó estudiando sus proteínas en colaboración con el grupo de expertos en proteómica de Stefanie Hauck en el Helmholtz Zentrum München. Sorprendentemente, encontraron que las mitocondrias de las neuronas y los astrocitos difieren en un 20 por ciento de su proteoma. Esto significa que entre los astrocitos y las neuronas cada quinta proteína mitocondrial es diferente.
Las neuronas reprogramadas activan las proteínas mitocondriales enriquecidas por las neuronas en una etapa tardía
"Sabiendo lo diferente que es el proteoma mitocondrial de las neuronas de los astrocitos, necesitábamos ver si y cuando las neuronas que se convierten de los astrocitos realmente adquieren el proteoma mitocondrial de una neurona o no", dice Giacomo Masserdotti, co-último autor del estudio. En un proceso de reprogramación estándar, las células de la glía como los astrocitos se convierten en neuronas en unos pocos días y se desarrollan en neuronas funcionales en dos semanas. "Fue sorprendente que las células mostraran las proteínas mitocondriales, que son típicas de las neuronas, relativamente tarde en el proceso de reprogramación, sólo después de una semana. Dado que la mayoría de las células mueren antes de este tiempo, esto podría ser un obstáculo. Además, las células que no fueron reprogramadas, aún expresaban proteínas mitocondriales enriquecidas con astrocitos". Con este nuevo conocimiento, los investigadores formularon la hipótesis de que el fracaso de la activación de las proteínas mitocondriales neuronales podría estar bloqueando el proceso de conversión.
Mejorando y acelerando la conversión a través del metabolismo
Para superar este obstáculo, el grupo empleó la tecnología CRISPR/Cas9 en estrecha colaboración con los grupos de Stefan Stricker y Wolfgang Wurst en el Helmholtz Zentrum München. Con las nuevas herramientas de activación de genes desarrolladas por este grupo, las proteínas mitocondriales enriquecidas con neuronas pudieron ser activadas en una etapa temprana del proceso de reprogramación de los astrocitos a las neuronas. Manipulando sólo una o dos proteínas mitocondriales, los investigadores obtuvieron cuatro veces más neuronas reprogramadas. Además, las neuronas aparecieron y maduraron más rápido, como lo revelan las imágenes continuas en vivo.
"Me sorprendió que cambiar la expresión de unas pocas proteínas mitocondriales realmente impulse la velocidad de reprogramación", dice Magdalena Götz, la autora principal del estudio. "Esto muestra lo importante que son las diferencias específicas del tipo de célula de las proteínas mitocondriales. Y de hecho, junto con nuestros expertos en proteomas de Helmholtz Munich, estamos descubriendo más diferencias organolépticas entre los tipos de células que llegan hasta el 70 por ciento. Esto allanará el camino para mejorar aún más las neuronas reprogramadas para que se parezcan lo más posible a las neuronas endógenas también después de una lesión cerebral in vivo".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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