Una pequeña molécula que imita a los anticuerpos protege a los ratones contra la gripe letal
Los investigadores presentan una pequeña molécula inhibidora de la gripe recientemente identificada que, al ser administrada por vía oral, es capaz de proteger a los ratones frente a dosis de gripe extremadamente letales, imitando a los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro. Los resultados del estudio ofrecenuna prueba de concepto para el descubrimiento de pequeñas moléculas guiadas por anticuerpos y allanan el camino para una nueva clase de medicamentos de "anticuerpos miméticos", que algún día podrían emplearse para neutralizar una serie de infecciones virales.
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Cada año, las epidemias de gripe causan millones de casos de enfermedades graves y casi 500 000 muertes en todo el mundo; sin embargo, las vacunas estacionales disponibles actualmente solo ofrecen una protección limitada contra los diferentes subtipos del virus. El descubrimiento de anticuerpos humanos neutralizantes de amplio espectro (bnAbs) que neutralizan el virus apuntando al tallo de la hemaglutinina (HA) abre la puerta al desarrollo de vacunas contra la gripe de amplio espectro o universales. Sin embargo, los fármacos de molécula pequeña, a diferencia de los anticuerpos, son muy adecuados para la administración oral y podrían ser una deseable alternativa a los bnAbs, según afirman los autores.
Partiendo del conocimiento estructural de las interacciones y el mecanismo molecular del anti-tallo bnAb CR6261, Maria van Dongen y sus colegas diseñaron un compuesto principal de pequeña molécula capaz de neutralizar una amplia gama de virus de gripe. Van Dongen et al. analizaron casi 500 000 compuestos de molécula pequeña empleando la tecnología AlphaLISA (por las siglas en inglés de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada),con el fin de identificar las que se dirigían selectivamente al epítopo CR6261 en el tallo de la HA del virus. Los autores seleccionaron un compuesto que demostró una capacidad prometedora para unirse con un amplio espectro de tipos de gripe y, además, optimizaron su composición química para crear JNJ4796, una pequeña molécula biodisponible "imitadora del anticuerpo" que replica la funcionalidad de bnAb.
De acuerdo con los resultados de la evaluación in vivo, la administración oral del compuesto protegió a los ratones ante dosis extremadamente letales de gripe H1N1 --más de 25 veces la dosis letal media-- e incrementó considerablemente su capacidad de supervivencia durante la exposición continuada. Además, la molécula neutralizó la infección viral en células epiteliales bronquiales humanas.
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