Méthode de production de protéines de conception améliorée
Un problème de longue date résolu : des chercheurs découvrent que le mauvais pliage empêche l'utilisation efficace de ce que l'on appelle les intégrines divisées en tant que "colle protéique"
Les protéines sont les éléments constitutifs de la vie. Elles sont constituées de chaînes peptidiques pliées, elles-mêmes composées d'une série d'acides aminés. De la stabilisation de la structure cellulaire à la catalyse des réactions chimiques, les protéines ont de nombreuses fonctions. Leur diversité est encore accrue par les modifications qui interviennent après la synthèse des chaînes peptidiques. L'épissage des protéines est une forme de modification. La protéine contient initialement une "inteine", qui se détache de la chaîne peptidique pour assurer le pliage et la fonction corrects de la protéine finale. Une équipe dirigée par le professeur Henning Mootz, chimiste spécialiste des protéines, et Christoph Humberg, doctorant à l'Institut de biochimie de l'université de Münster, vient de répondre à une question de recherche de longue date : Pourquoi une variante particulière des intégrines, les "intégrines divisées", rencontre-t-elle souvent des problèmes en laboratoire qui réduisent considérablement l'efficacité de la réaction ? Les chercheurs ont pu identifier le mauvais pliage des protéines comme l'une des causes et ont mis au point une méthode pour l'éviter.
L'épissage des protéines se produit rarement dans la nature, mais il est très intéressant pour la recherche. La solution trouvée par l'équipe de Münster ouvre la voie à l'utilisation d'intéines divisées pour produire des protéines utiles à la recherche fondamentale ou à des applications en biotechnologie et en biomédecine. Les scientifiques du monde entier travaillent intensément à la synthèse de protéines complexes à partir de deux fragments qu'il est difficile, voire impossible, de produire à l'aide de méthodes conventionnelles. Il est ainsi possible d'obtenir des protéines chimériques dans lesquelles, par exemple, une partie de la protéine a été produite dans des cellules de mammifères, tandis que l'autre partie a été synthétisée chimiquement, modifiée sélectivement ou obtenue à partir de cellules bactériennes. Pour ce faire, il est nécessaire de disposer d'un outil particulièrement puissant, les "split inteins". Elles peuvent assembler des parties de protéines séparées, car elles sont constituées de deux fragments localisés sur les chaînes peptidiques initialement séparées. Une fois les parties réunies, l'intégrine divisée se retire d'elle-même.
Les chercheurs de Münster ont étudié l'intéine dite "Aes", qui permet un éventail particulièrement large d'applications grâce à une forme rare de catalyse. Les deux fragments de l'intégrine scindée ont été produits en laboratoire dans des cellules bactériennes et n'ont montré qu'une faible productivité, similaire à celle d'autres intégrines. En utilisant des méthodes chromatographiques et biophysiques, l'équipe a découvert qu'une grande partie de l'un des fragments produits était présente sous la forme d'un agrégat protéique inactif présentant un mauvais pliage spécifique. À partir de ces résultats, les chercheurs ont tiré des conclusions sur la cause du mauvais repliement et ont utilisé des analyses bioinformatiques pour identifier quelques acides aminés qui en sont responsables. En utilisant des méthodes de biologie moléculaire, ils ont introduit des mutations simples sélectionnées dans le fragment d'intéine, qui ont presque complètement supprimé la formation des agrégats et augmenté la productivité de l'intéine divisée en conséquence.
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