Ingénierie de la diffusion intelligente pour les éditeurs de gènes
Restaurer la vision : un nouvel espoir pour les maladies génétiques et les thérapies contre le cancer
Une équipe de chercheurs du Helmholtz Munich et de l'Université technique de Munich a mis au point un système de livraison avancé qui transporte des outils d'édition de gènes basés sur le système d'édition de gènes CRISPR/Cas9 dans des cellules vivantes avec une efficacité nettement plus grande qu'auparavant. Leur technologie, ENVLPE, utilise des particules non infectieuses de type virus pour corriger avec précision les gènes défectueux, comme cela a été démontré avec succès sur des modèles de souris vivantes devenues aveugles à la suite d'une mutation. Ce système est également prometteur pour faire progresser la thérapie anticancéreuse en permettant une manipulation génétique précise des cellules immunitaires modifiées, ce qui les rend plus universellement compatibles et donc plus accessibles à un plus grand nombre de patients atteints de cancer.
Surmonter les difficultés de livraison dans l'édition de gènes
Les techniques modernes d'édition du génome, y compris les systèmes CRISPR, offrent un grand potentiel pour le traitement des maladies génétiques. Toutefois, l'acheminement fiable de ces outils moléculaires vers les cellules cibles reste un défi de taille.
"Les systèmes de diffusion viraux et non viraux précédents, tels que les virus adéno-associés (AAV), les nanoparticules lipidiques (LNP) et d'autres particules apparentées à des virus (VLP), ont été utiles mais présentent des limites", explique le Dr Dong-Jiunn Jeffery Truong, dernier auteur de l'étude et chef de groupe à l'Institut de biomédecine synthétique du Helmholtz de Munich. "Parmi les défis à relever, citons la persistance accrue des éditeurs de gènes, susceptible de provoquer des réactions immunitaires, ou tout simplement leur efficacité limitée. ENVLPE s'attaque directement à ces problèmes, tandis que sa conception modulaire reste compatible avec les progrès futurs en matière d'édition de gènes".
ENVLPE est basé sur des enveloppes modifiées, non infectieuses, dérivées de virus. Celles-ci servent de support à des éditeurs de gènes moléculaires tels que les éditeurs de base ou d'amorce - des outils CRISPR spécialisés qui peuvent modifier chimiquement des bases d'ADN uniques dans le génome et supprimer ou insérer de nouvelles séquences d'ADN. La conception d'ENVLPE résout le problème logistique posé par les méthodes précédentes lors de la production des VLP en détournant le mécanisme de transport intracellulaire afin que tous les composants soient réunis au bon moment et au bon endroit.
Les méthodes précédentes incluaient souvent des éditeurs de gènes partiellement assemblés et non fonctionnels, ce qui réduisait l'efficacité de la livraison. "ENVLPE garantit non seulement l'emballage d'éditeurs de gènes entièrement assemblés, mais contient également un bouclier moléculaire supplémentaire qui protège la partie la plus vulnérable de l'éditeur contre la dégradation pendant le transport", explique M. Truong. "Cela permet aux outils génétiques d'être livrés en toute sécurité dans les cellules cibles où la modification de l'ADN prévue peut avoir lieu.
Restaurer la vision : L'édition de gènes en action
En étroite collaboration avec une équipe dirigée par le professeur Krzysztof Palczewski, professeur d'ophtalmologie à l'université d'Irvine, les scientifiques ont testé le système ENVLPE sur un modèle murin de cécité héréditaire. "Les souris sont porteuses d'une mutation invalidante du gène Rpe65, essentiel à la production de molécules sensibles à la lumière dans la rétine, et sont donc totalement aveugles et insensibles à la lumière", explique Samuel W. Du, coauteur et candidat au doctorat en médecine à l'université d'Irvine. Après avoir injecté ENVLPE dans l'espace sous-rétinien (la zone située entre l'épithélium pigmentaire de la rétine et les photorécepteurs) pour corriger la mutation, les animaux ont recommencé à réagir aux stimuli lumineux. "L'ampleur de la restauration était stupéfiante", déclare Julian Geilenkeuser, coauteur de l'étude et chercheur doctorant à l'Institut de biomédecine synthétique. "Cela nous a montré que nos particules ont un réel potentiel thérapeutique chez l'animal vivant.
Par rapport aux systèmes établis, ENVLPE a obtenu des résultats nettement meilleurs : un système concurrent nécessitait une dose plus de dix fois supérieure pour obtenir des effets similaires. "Notre objectif était de construire un outil qui soit à la fois utile pour les chercheurs et adapté aux applications du monde réel", explique Niklas Armbrust, également coauteur et chercheur doctorant à l'Institut de biomédecine synthétique. "Nous avons résolu des goulets d'étranglement critiques et obtenu un conditionnement beaucoup plus efficace par les agents d'administration."
Faire progresser la thérapie anticancéreuse avec des cellules T universelles
ENVLPE pourrait également ouvrir de nouvelles possibilités pour les thérapies par cellules T adoptives, dans lesquelles les cellules immunitaires prélevées sur le patient sont génétiquement modifiées en laboratoire afin qu'elles puissent reconnaître et attaquer spécifiquement les cellules tumorales. En collaboration avec le laboratoire du Dr Andrea Schmidts à l'hôpital universitaire de TUM, ENVLPE a facilité l'élimination ciblée de molécules de surface spécifiques susceptibles de déclencher une réponse immunitaire lorsque les cellules sont administrées à un receveur différent du donneur. Cela pourrait conduire au développement de cellules T dites "universelles" qui n'ont pas besoin d'être adaptées à chaque patient, ce qui rendrait les traitements plus accessibles et plus rentables.
Ces innovations permettent de relever des défis essentiels dans le domaine des thérapies géniques in vivo pour les maladies génétiquement héréditaires et des thérapies cellulaires ex vivo pour le cancer, ouvrant ainsi la voie à d'importantes avancées translationnelles. "Le système ENVLPE, très modulaire, nous rapproche considérablement des modifications génétiques précises et à la demande de modèles cellulaires complexes", déclare le professeur Gil Westmeyer, directeur de l'Institut de biomédecine synthétique et professeur d'ingénierie neurobiologique à la TUM, coauteur principal de l'étude. "C'est un exemple de la façon dont la biologie synthétique peut contribuer à l'innovation médicale.
Vers une utilisation clinique
Après être parvenue à délivrer de manière très efficace les outils d'édition de gènes les plus courants, l'équipe cherche maintenant à utiliser la diversité présente dans la nature, ainsi que les récentes avancées en matière de conception de protéines assistée par l'IA, pour accroître la précision du ciblage en limitant la délivrance de ces outils à des types de cellules ou de tissus spécifiques uniquement. Pour faire progresser ENVLPE vers l'application clinique, l'équipe de recherche cherche à obtenir un financement complémentaire par le biais de subventions translationnelles et de partenariats avec l'industrie pharmaceutique. L'objectif est d'optimiser la technologie pour diverses applications thérapeutiques et, à terme, de la mettre à la disposition des patients.
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Publication originale
Julian Geilenkeuser, Niklas Armbrust, Emily Steinmaßl, Samuel W. Du, Sebastian Schmidt, Eva Maria Hildegard Binder, Yuchun Li, Niklas Wilhelm Warsing, ... Andrea Schmidts, Arie Geerlof, Krzysztof Palczewski, Gil Gregor Westmeyer, Dong-Jiunn Jeffery Truong; "Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors"; Cell
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