La résistance multiple aux antibiotiques est un élément auxiliaire de l'aptitude et de l'adaptabilité des bactéries
L'étude jette un nouvel éclairage sur les systèmes qui régissent la résistance aux antibiotiques et pourrait contribuer à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques
Un réseau de régulation génétique dans les microbes intestinaux pourrait-il avoir développé sa machinerie moléculaire élaborée et étroitement régulée dans le seul but de produire des antibiotiques sans discernement ? Des chercheurs de l'Institute of Science and Technology Austria (ISTA) montrent qu'il s'agit d'une fonction auxiliaire. En maintenant des niveaux basaux d'activité génétique lorsque le réseau est à l'arrêt, ces gènes permettent aux bactéries de rester en forme et de s'adapter à l'environnement très variable de l'intestin. Ces résultats ont été publiés dans la revue PNAS.
C'est l'histoire d'une erreur de dénomination. Et d'une machinerie moléculaire immense et complexe, étroitement régulée comme une montre suisse. Ou bien est-ce le cas ? Le réseau de gènes mar a été découvert et nommé dans le contexte de la résistance multiple aux antibiotiques. En même temps, il s'agit de l'un des réseaux de régulation génique les plus complexes connus à ce jour dans les bactéries intestinales, avec une interaction complexe de gènes qui l'activent ou le désactivent. En outre, il présente une fonction génique pulsatile "fuyante" lorsqu'il est censé être désactivé. Alors, comment une telle pièce d'ingénierie de haute technologie en est-elle venue à exister dans un organisme banal, et pourquoi "fuit-elle" en dépit d'une régulation stricte ?
Une équipe de chercheurs de l'Institute of Science and Technology Austria (ISTA), dirigée par l'ancien postdoc Kirti Jain et le professeur Calin Guet, a mis en évidence une fonction clé surprenante du système mar : lorsque le réseau de gènes est censé être désactivé. Ses impulsions coïncident à peu près avec les cycles d'alimentation des hôtes, aidant ainsi les microbes à se développer et à s'adapter à leur environnement en constante évolution dans l'intestin. "Nous ne connaissons pas d'autre mécanisme qui ait été sélectionné sur l'état OFF", explique M. Guet, soulignant ainsi l'aspect surprenant de ces résultats.
Fuite ou pertinence fonctionnelle ?
Le système mar est très étudié chez la bactérie intestinale Escherichia coli, sans doute en raison de son rôle dans la résistance multiple aux antibiotiques, d'où son nom. Pourtant, bien qu'il soit étroitement régulé, il présente encore un niveau mesurable d'expression pulsatile dans son état OFF. "Cette observation semble contre-intuitive", explique Jain, premier auteur de l'étude. "Si le système mar a évolué sous une forte pression sélective pour être étroitement régulé, pourquoi permet-il encore un faible niveau d'expression basale ? Ne devrait-il pas veiller à ce que les gènes cibles en aval ne soient activés qu'en cas de besoin ? Cette expression basale pourrait-elle jouer un rôle adaptatif ou avoir une importance fonctionnelle ? Ce paradoxe a motivé Jain, Guet et leurs collaborateurs de l'ISTA à se pencher sur ces questions fondamentales concernant l'évolution et la fonction de l'expression basale des gènes dans le système mar.
Une régulation étroite et un rare signal de "démarrage
Dans le contexte de la régulation des gènes, l'expression génique basale est souvent négligée. Cela s'explique par le fait que l'on s'intéresse davantage aux états ON ou OFF des réseaux génétiques qu'aux nuances de l'expression à bas niveau. "En travaillant sur le système mar, j'ai appris à apprécier son mécanisme de régulation complexe. J'ai été particulièrement intéressé par le fait que sa fonction la plus étudiée, la résistance aux antibiotiques, n'est qu'un aspect de cette horlogerie moléculaire élaborée", explique Jain. Ainsi, avec Guet, le Senior Staff Scientist Robert Hauschild, le professeur Gašper Tkačik et d'autres collègues de l'ISTA, elle a entrepris de comprendre la fonction du système mar au-delà des antibiotiques.
L'un des aspects uniques du système mar est le premier signal de démarrage de la transcription qu'il transporte, le code qui donne le coup d'envoi de l'activité génétique. Ce "codon de démarrage" a un code GTG (guanine-thymine-guanine) inhabituel, que l'on trouve moins souvent dans l'ADN des bactéries et d'autres organismes. Toutefois, ce code inhabituel est conservé dans tous les microbes intestinaux, à l'instar d'E. coli, au début de leur système mar. Soupçonnant que ce codon de départ inhabituel joue un rôle dans l'activité pulsatile du système mar à l'état OFF, l'équipe l'a muté à d'autres séquences de codon de départ. Ce faisant, ils ont découvert que cette modification génétique apparemment anodine modifiait de manière significative l'expression du système mar, en l'augmentant ou en la diminuant considérablement.
D'autre part, le rare codon de départ de la bactérie de type sauvage a fait en sorte que les impulsions d'expression correspondent à peu près aux schémas de consommation alimentaire de l'hôte. Ces impulsions d'activité génétique à l'état OFF ont aidé les microbes intestinaux à adapter leur croissance à leur environnement changeant en surpassant ceux qui n'émettaient pas d'impulsions. "Nos résultats révèlent que le choix de différents codons de départ peut être un bouton génétique très efficace pour ajuster finement la dynamique de réseaux complexes de régulation génétique", déclare Jain.
Pompes et fonctions auxiliaires
Après avoir identifié le mécanisme moléculaire qui a probablement conféré au système mar un avantage évolutif en termes de fitness, les chercheurs estiment que ce mécanisme a permis l'évolution de fonctions auxiliaires. Ces fonctions auxiliaires comprennent l'activation de "pompes" moléculaires géantes et élaborées pour éliminer les antibiotiques des bactéries intestinales. Des rapports antérieurs suggéraient que ces pompes avaient probablement évolué en tant que mécanisme de protection pour éliminer les toxines ingérées par l'hôte. En fait, ces pompes ne sont pas très sélectives dans leur action, car elles reconnaissent une structure moléculaire répandue que l'on retrouve dans de nombreuses molécules organiques. Une telle fonction est très "coûteuse" pour les microbes. En faire la fonction principale du système mar serait donc délétère pour les ressources des bactéries intestinales, c'est-à-dire pour leur forme physique et leur survie.
La présente étude jette un nouvel éclairage sur les systèmes qui régissent la résistance aux antibiotiques et pourrait ainsi aider les scientifiques à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des mesures de santé publique efficaces. En outre, elle conforte la suggestion antérieure selon laquelle le système mar pourrait être davantage constitué de "réponses adaptatives multiples" que de "résistance multiple aux antibiotiques". "Le principal enseignement que je tire de ce projet est qu'il est important de poser des questions fondamentales mais négligées et de réexaminer les observations à la lumière des progrès technologiques", déclare M. Jain. "Je suis heureux que Calin m'ait donné la chance d'explorer ces questions et qu'il m'ait soutenu, ainsi que le projet, contre vents et marées. De plus, la présence de Robert et de Gašper, avec leur expertise interdisciplinaire, a modifié ma façon d'aborder l'analyse. De telles collaborations mettent en évidence la diversité et l'interdisciplinarité de la recherche à l'ISTA.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Autres actualités du département science
