Un messager inflammatoire alimente la maladie d'Alzheimer
Une thérapie combinée pourrait potentiellement ralentir la détérioration du cerveau
Des chercheurs de la Charité - Universitätsmedizin Berlin et du Centre Max Delbrück ont détaillé le mécanisme précis par lequel la molécule de signalisation inflammatoire IL-12 contribue à la maladie d'Alzheimer. L'étude a été publiée dans la revue Nature Aging*.
Les microglies, cellules immunitaires du cerveau, jouent habituellement le rôle de gardiennes diligentes. Elles éliminent les intrus tels que les microbes et se débarrassent des débris cellulaires, y compris les plaques typiques de la maladie d'Alzheimer. Cependant, à mesure que notre cerveau vieillit, la microglie change elle aussi. Si certaines continuent à fonctionner efficacement, d'autres perdent progressivement leur rôle protecteur et commencent à sécréter de petites quantités de messagers inflammatoires.
L'un de ces messagers est l'interleukine 12 (IL-12). Grâce à des analyses méticuleuses, des équipes de recherche dirigées par le professeur Frank Heppner, directeur du département de neuropathologie de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, et le professeur Nikolaus Rajewsky, directeur de l'Institut berlinois de biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB), ainsi que d'autres partenaires, ont identifié la manière dont l'IL-12 pourrait déclencher et accélérer la démence d'Alzheimer. Leur étude, publiée dans "Nature Aging", pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies combinées.
"Pendant des décennies, la recherche sur la maladie d'Alzheimer s'est concentrée presque exclusivement sur les dépôts de bêta-amyloïde et de tau, tandis que l'inflammation était considérée comme un effet secondaire", déclare Heppner. "Ce n'est que récemment que nous avons commencé à reconnaître que les processus inflammatoires pouvaient être un moteur essentiel de la progression de la maladie. En 2012, le laboratoire de M. Heppner a rapporté dans Nature Medicine que le blocage de l'IL-12 et de l'IL-23 réduisait de manière significative les changements cérébraux liés à la maladie d'Alzheimer chez les souris. "Mais nous n'avons pas pu élucider le mécanisme sous-jacent avec les techniques standard", explique M. Heppner. Il s'est dit que l'analyse de cellules individuelles pourrait fournir des indices plus décisifs et a donc demandé à Rajewsky de collaborer avec lui.
Des cellules cérébrales collantes et enchevêtrées
Tout au long de la vie, les cellules se réfèrent à leurs instructions génétiques pour répondre à des stimuli externes. Les chercheurs utilisent des analyses unicellulaires pour observer ce processus, en reconstituant les gènes qui sont lus et traduits en protéines dans des milliers de cellules individuelles simultanément. Ces analyses génèrent d'énormes ensembles de données, qui peuvent désormais être analysés à l'aide de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage automatique. Toutefois, l'un des principaux défis liés à l'utilisation de la technologie de séquençage de cellules individuelles consiste à isoler des cellules individuelles à partir d'un échantillon de tissu sans les endommager ou provoquer des changements involontaires. "Dans les cerveaux de souris vieillissantes, en particulier celles qui présentent des plaques d'Alzheimer, les cellules sont tellement collées les unes aux autres et enchevêtrées qu'il est pratiquement impossible de les séparer proprement", explique M. Rajewsky.
Son équipe a passé plusieurs années à mettre au point une solution de contournement. Au lieu d'isoler des cellules entières, ils extraient les noyaux cellulaires du tissu cérébral et analysent l'ARN présent dans chaque cellule. En recoupant avec des données publiques, telles que l'Allen Brain Atlas, ils peuvent s'assurer que leur méthode fournit un instantané représentatif de toutes les populations cellulaires. Pour la présente étude, ils ont séquencé l'ARN de plus de 80 000 noyaux cellulaires et développé des flux de travail spécialisés pour traiter les données. Ils ont également reconstitué la communication entre les cellules. "Nos équipes se sont réunies à plusieurs reprises pour tenter d'interpréter ces données extrêmement complexes", explique M. Rajewsky. "Cette optimisation initiale minutieuse a été cruciale - sans elle, nous n'aurions pas été en mesure de détecter ces connexions.
Comment l'IL-12 endommage le cerveau de la maladie d'Alzheimer
L'IL-12, connue auparavant principalement pour son rôle dans les maladies auto-immunes telles que la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde, semble jouer un rôle essentiel dans la progression de la maladie d'Alzheimer. Elle endommage deux types de cellules cérébrales clés : les oligodendrocytes matures, qui produisent normalement la myéline - la couche isolante grasse qui entoure les fibres nerveuses et qui est essentielle à la transmission rapide des signaux - et les interneurones, qui sont particulièrement importants pour la cognition et la mémoire. La fixation de l'IL-12 sur les interneurones entraîne leur mort. Un cercle vicieux s'enclenche : Plus la microglie produit de l'IL-12, plus les cellules cérébrales sont endommagées. Pendant ce temps, les microglies fonctionnelles restantes sont surchargées par la tâche d'éliminer les débris cellulaires supplémentaires et ne parviennent donc pas à éliminer les plaques d'Alzheimer.
Pour vérifier ce mécanisme, les chercheurs l'ont testé sur des souris et des tissus humains. Lorsque l'équipe de Heppner a bloqué l'IL-12 dans des cultures cellulaires et des modèles de souris, elle a pu endiguer les changements liés à la maladie. Des micrographies électroniques de tissus cérébraux de souris réalisées à l'Institut Max Planck des sciences pluridisciplinaires de Göttingen ont également montré que la structure de la myéline et la densité des fibres nerveuses changeaient en fonction de la présence ou de l'absence de la voie de signalisation de l'IL-12. Des analyses par spectrométrie de masse (lipidomique) réalisées à l'université de Zurich ont confirmé la modification de la composition de la couche isolante riche en graisses. L'étude de tissus autopsiques de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a confirmé les résultats : plus la maladie est avancée, plus l'IL-12 est présente dans les tissus. Les cultures cellulaires d'oligodendrocytes humains étaient également extrêmement sensibles à l'IL-12.
Une thérapie combinée potentielle
"Nous disposons désormais d'une image très détaillée de ce mécanisme, les technologies unicellulaires ayant servi de catalyseur crucial. La seule question qui subsiste est de savoir quel type de cellule l'IL-12 affecte en premier - les oligodendrocytes, les interneurones ou les deux simultanément", déclare Heppner, qui est également chef de groupe en neuroimmunologie au Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).
L'étude a des implications immédiates, car il existe déjà sur le marché des médicaments qui bloquent l'IL-12. Les chercheurs espèrent que les cliniciens s'appuieront sur leurs résultats et lanceront des essais cliniques. "Si ces médicaments s'avèrent efficaces, ils constitueront une nouvelle flèche dans le carquois. La maladie d'Alzheimer n'a pas qu'une seule cause. L'un des axes de la maladie est également contrôlé par le système immunitaire, du moins chez certains patients. Le ralentissement de la neurodégénérescence nécessitera une thérapie combinée", souligne Heppner. Une telle approche pourrait être mise en œuvre dès le début de l'évolution de la maladie, car l'IL-12 peut être mesurée dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien, ajoute-t-il.
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Publication originale
Shirin Schneeberger, Seung Joon Kim, Maria N. Geesdorf, Ekaterina Friebel, Pascale Eede, Marina Jendrach, Anastasiya Boltengagen, Caroline Braeuning, Torben Ruhwedel, ... Klaus-Armin Nave, Thorsten Hornemann, Burkhard Becher, Julia M. Edgar, Nikos Karaiskos, Christine Kocks, Nikolaus Rajewsky, Frank L. Heppner; "Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis"; Nature Aging, 2025-3-13
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