Peptide de synthèse thérapeutique pour lutter contre la faiblesse aiguë du muscle cardiaque
Des approches sont actuellement préparées pour des études cliniques par une start-up
Des chercheurs de l'université de Heidelberg, de l'hôpital universitaire de Heidelberg (UKHD) et de l'Institut d'études théoriques de Heidelberg (HITS) ont mis au point un peptide synthétique basé sur la protéine naturelle S100A1, un "carburant" presque universel pour les cœurs affaiblis. Les chercheurs ont combiné des méthodes assistées par ordinateur et des études en laboratoire pour étudier l'effet thérapeutique de la molécule peptidique appelée S100A1ct. Les résultats ont été publiés dans la revue "Circulation".
La protéine S100A1 est produite dans les cellules du muscle cardiaque et constitue un contrôleur important de la fonction cardiaque : elle régule l'action de pompage du cœur, stabilise le rythme cardiaque, assure un approvisionnement énergétique suffisant et protège efficacement contre une croissance inadaptée, par exemple après une crise cardiaque, qui conduit normalement à une faiblesse du muscle cardiaque et à une insuffisance cardiaque. En vue d'une future utilisation thérapeutique de cette protéine, des scientifiques de la faculté de médecine de Heidelberg et des facultés des sciences de l'ingénieur et des biosciences de l'université de Heidelberg ont mis au point une version synthétique de la protéine en combinant la modélisation informatique de la protéine et des études d'efficacité sur des cellules du muscle cardiaque et sur des animaux. Cette approche a conduit pas à pas à une protéine médicament optimisée qui pourrait ouvrir de nouvelles options thérapeutiques pour l'insuffisance cardiaque aiguë.
Le groupe de recherche dirigé par le Dr Julia Ritterhoff et le professeur Dr Patrick Most, chef de la section de cardiologie moléculaire et translationnelle du département de cardiologie, d'angiologie et de pneumologie de l'UKHD, étudie la protéine S100A1 depuis plus de 20 ans. L'équipe a élucidé de nombreuses fonctions de la protéine dans le système cardiovasculaire et, sur la base de ces travaux, a déjà mis au point des méthodes de thérapie génique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. Ces méthodes sont actuellement préparées pour des études cliniques par une jeune entreprise issue de l'université de Heidelberg et de l'UKHD.
Une partie de la protéine naturelle comme agent actif contre l'insuffisance cardiaque aiguë
Curieusement, seule une partie spécifique de la protéine semble être responsable des effets thérapeutiques de la S100A1 dans le muscle cardiaque. "Cette découverte moléculaire a donné naissance à l'idée de n'utiliser que la partie active supposée de la protéine S100A1 comme agent thérapeutique", explique le Dr Ritterhoff. Ce court fragment de protéine, appelé peptide, peut être produit synthétiquement et appliqué directement par voie intraveineuse comme médicament avec une efficacité thérapeutique immédiate. Un tel concept médical avec une régulation précise de la fonction contractile du cœur par un dosage approprié serait concevable, par exemple, dans le cadre d'un traitement médical intensif de l'insuffisance cardiaque aiguë décompensée. En revanche, la thérapie génique vise à lutter contre l'insuffisance cardiaque chronique.
Le développement de ce concept translationnel de conception de médicaments basé sur la structure n'a été possible que grâce à la collaboration avec le groupe "Modélisation moléculaire et cellulaire" dirigé par le professeur Rebecca Wade à l'HITS et au Centre de biologie moléculaire de l'Université de Heidelberg (ZMBH). L'approche consistait à intégrer des expériences sur des cellules et des animaux du muscle cardiaque et la modélisation moléculaire computationnelle. "Notre laboratoire a développé un pipeline de modélisation assistée par ordinateur personnalisé pour ce projet afin de modéliser la structure moléculaire du peptide et les interactions avec les effecteurs moléculaires prédits dans les cellules cardiaques malades. La modélisation informatique a guidé la conception d'expériences spécifiques pour étudier les mécanismes moléculaires. Ainsi, les forces de la modélisation assistée par ordinateur et l'expertise expérimentale du laboratoire du Dr Ritterhoff et du professeur Most se sont complétées de manière très efficace", déclare le professeur Wade.
Le peptide agit de manière sûre et thérapeutique dans des modèles précliniques d'insuffisance cardiaque cliniquement pertinents.
Dans leurs travaux, les deux équipes ont développé la structure de base du nouveau peptide et prédit ses interactions possibles avec d'autres protéines dans les cellules du muscle cardiaque. Elles ont utilisé divers modèles moléculaires, cellulaires et animaux précliniques pour démontrer que le nouveau peptide thérapeutique est sûr et efficace pour inverser l'insuffisance cardiaque et qu'il protège même contre les arythmies mortelles. "La particularité du mécanisme moléculaire de S100A1ct est qu'il augmente la fonction cardiaque du cœur affaibli et protège en même temps contre les arythmies. Les médicaments actuellement disponibles, qui sont utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë décompensée en soins intensifs, augmentent temporairement le débit cardiaque mais peuvent avoir des effets négatifs profonds sur le rythme cardiaque et aggraver le pronostic de nos patients", explique le professeur Most. "Nous considérons donc le peptide S100A1ct comme une réelle avancée, particulièrement adaptée à une administration intraveineuse en cas de baisse aiguë de la fonction cardiaque, qui peut survenir à la suite d'un infarctus sévère ou d'une myocardite, par exemple". Toutefois, avant de pouvoir être utilisé en clinique, le produit doit faire l'objet d'un développement préclinique et d'une évaluation de sa sécurité.
Le cadre de cette coopération fructueuse a été fourni par l'initiative Informatics for Life (I4L), financée par la Fondation Klaus Tschira. Le projet a reçu un soutien financier supplémentaire du Centre allemand pour la recherche cardiovasculaire et un financement de projet translationnel du ministère fédéral de l'éducation et de la recherche dans le cadre du programme "Preclinical Confirmatory Studies" (études précliniques de confirmation). Les partenaires de coopération étaient des équipes du Centre de médecine translationnelle de l'Université de Temple, Philadelphie, États-Unis, les départements de chirurgie cardiaque de l'Université de Pennsylvanie, États-Unis, et de l'Hôpital universitaire d'Essen, ainsi que le Département de pharmacologie clinique et de pharmaco-épidémiologie de l'UKHD. Les équipes recherchent maintenant des collaborations avec l'industrie biopharmaceutique afin d'amener le peptide à une utilisation clinique.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Dorothea Kehr, Julia Ritterhoff, Manuel Glaser, Lukas Jarosch, Rafael E. Salazar, Kristin Spaich, Karl Varadi, Jennifer Birkenstock, ... Andreas Jungmann, Cornelius Busch, Paul J. Mather, Arjang Ruhparwar, Martin Busch, Mirko Völkers, Rebecca C. Wade, Patrick Most; "S100A1ct: A Synthetic Peptide Derived From S100A1 Protein Improves Cardiac Performance and Survival in Preclinical Heart Failure Models"; Circulation, 2024-11-21
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