L'adrénomédulline provoque le diabète chez les personnes en surpoids
L'hormone déclenche la résistance à l'insuline dans l'endothélium des vaisseaux sanguins en cas d'obésité
Une grande partie des quelque six millions de patients allemands souffrant de diabète de type 2 sont en surpoids. L'effet de l'insuline est altéré chez ces patients. La cause de cette résistance à l'insuline a longtemps été recherchée principalement dans les organes métaboliquement actifs. Des chercheurs de l'Institut Max Planck pour la recherche sur le cœur et les poumons de Bad Nauheim et de l'Université Goethe de Francfort ont maintenant montré que les effets de l'insuline sur la couche cellulaire la plus interne des vaisseaux sanguins, l'endothélium, sont d'une grande importance pour la résistance à l'insuline dans les tissus adipeux et les muscles. La molécule clé est l'hormone adrénomédulline. Avec cette étude, les chercheurs espèrent avoir trouvé la base d'un nouveau principe thérapeutique pour le diabète de type 2. L'objectif est maintenant de développer des substances qui ciblent spécifiquement les vaisseaux sanguins.
Chez neuf patients sur dix atteints de diabète de type 2, une obésité sévère, appelée adiposité, conduit au diabète. Le diabète de type 2 se caractérise par le fait que les cellules du corps n'absorbent plus suffisamment de glucose. En conséquence, le taux de glucose dans le sang augmente. Dans ce processus, l'insuline perd son effet, du moins en partie, et l'on parle de résistance à l'insuline.
Pour élucider la cause de la résistance à l'insuline chez les patients adipeux, la recherche s'est principalement concentrée sur les organes métaboliques tels que le foie, le tissu adipeux et les muscles squelettiques. Les cellules de ces organes possèdent des récepteurs pour l'insuline. Cependant, aucune approche thérapeutique n'a encore été développée pour vaincre la résistance à l'insuline. Des chercheurs du département de pharmacologie de l'Institut Max Planck pour la recherche sur le cœur et les poumons et de l'Université Goethe ont étudié le rôle de la couche cellulaire la plus interne des vaisseaux sanguins, l'endothélium, dans le développement du diabète de type 2 associé à l'obésité.
Bien que l'on sache que les récepteurs de l'insuline sont également présents sur les cellules endothéliales, leur importance dans le développement du diabète a été sous-estimée jusqu'à présent. "Lorsque l'insuline s'arrime à son récepteur sur l'endothélium et l'active, cela entraîne une expansion des vaisseaux sanguins et une meilleure perméabilité de la paroi vasculaire à l'insuline. Par conséquent, le glucose et l'insuline peuvent mieux pénétrer dans les organes métaboliques tels que le foie et les muscles", explique Haaglim Cho, premier auteur de l'étude.
L'étude menée par les chercheurs de Bad Nauheimer a montré pour la première fois que ce mécanisme peut être perturbé en cas d'obésité sévère. Chez les souris devenues obèses à la suite d'un régime particulièrement riche en calories, une résistance à l'insuline s'est développée au bout d'un certain temps, explique encore Haaglim Cho. "Nous avons pu identifier une activité réduite des récepteurs d'insuline sur l'endothélium comme en étant la cause. Les résultats suggèrent que la résistance à l'insuline dans l'endothélium entraîne une réduction de l'effet de l'insuline dans l'ensemble de l'organisme, car les deux mécanismes par lesquels l'insuline pénètre dans les organes métaboliques sont alors altérés.
Mais quelle est la cause du développement de la résistance à l'insuline au niveau de l'endothélium ? D'autres expériences ont conduit les chercheurs à l'adrénomédulline. Cette hormone est libérée des cellules adipeuses dans le sang, en particulier chez les personnes en surpoids. "Nous avons constaté un effet comparable chez les souris obèses, à savoir que le niveau d'adrénomédulline dans le sang est significativement plus élevé. Une autre protéine, le facteur H du complément, est également élevée dans le sang des souris et des humains souffrant d'obésité. Notre étude a montré que ces deux facteurs renforcent leur effet sur le récepteur de l'insuline", explique Cho.
Le récepteur de l'adrénomédulline inhibe le récepteur de l'insuline
L'effet de concentrations accrues d'adrénomédulline et de facteur H du complément sur l'activité de l'insuline a été démontré dans des études animales sur des souris : Les deux facteurs activent le récepteur de l'adrénomédulline sur l'endothélium de manière synergique, c'est-à-dire qu'ils renforcent l'effet de l'un sur l'autre. Le récepteur de l'adrénomédulline activé, à son tour, inhibe fortement le récepteur de l'insuline. Par conséquent, l'effet de l'insuline est réduit. "Nous avons pu confirmer cette découverte chez des souris saines de poids normal auxquelles nous avons administré de l'adrénomédulline. Cela a également entraîné une résistance à l'insuline", explique Cho. À l'inverse, les souris chez lesquelles la production d'adrénomédulline ou l'activation du récepteur endothélial de l'adrénomédulline était temporairement bloquée par une intervention génétique présentaient un métabolisme insulinique normal, même lorsqu'elles étaient obèses.
Stefan Offermanns, directeur du département de pharmacologie, résume les résultats de l'étude : "Nos données montrent les effets de l'insuline dans les vaisseaux sanguins et l'importance de l'effet de l'insuline sur les vaisseaux sanguins pour les effets systémiques de l'insuline. L'étude révèle surtout un mécanisme par lequel la résistance systémique à l'insuline d'un diabète de type 2 déclenché par l'obésité est largement basée sur la résistance à l'insuline dans le système vasculaire. "Nous espérons qu'avec une meilleure compréhension du diabète de type 2 causé par l'adiposité, un premier pas a été fait vers le développement de nouvelles substances qui peuvent traiter le diabète de type 2", explique Offermanns.
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Publication originale
Haaglim Cho, Chien-Cheng Lai, Rémy Bonnavion, Mohamad Wessam Alnouri, ShengPeng Wang, Kenneth Anthony Roquid, Haruya Kawase, Diana Campos, Min Chen, Lee S. Weinstein, Alfredo Martínez, Mario Looso, Miloslav Sanda, Stefan Offermanns; "Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes"; Science, Volume 387
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