Comment l'autophagie protège les neurones en contrôlant leur consommation de glucose
Un cerveau en pleine forme
Des scientifiques ont découvert un nouveau mécanisme par lequel la voie de nettoyage cellulaire appelée autophagie protège les cellules cérébrales chez la souris, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des affections telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer.
L'autophagie, processus par lequel les cellules recyclent les composants endommagés, est depuis longtemps associée à la neuroprotection. Cependant, les mécanismes précis par lesquels l'autophagie préserve la santé du cerveau sont restés insaisissables. Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Natalia Kononenko du Pôle d'excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement, en collaboration avec d'autres institutions de l'Université de Cologne, du Forschungszentrum Jülich et de l'Université de Lausanne, a découvert que l'autophagie, par l'intermédiaire de son acteur crucial ATG5, assure la survie des neurones en régulant le métabolisme du glucose dans le cerveau. Cette découverte a été publiée dans Nature Metabolism sous le titre "Autophagy regulator ATG5 preserves cerebellar function by safeguarding its glycolytic activity" (Le régulateur de l'autophagie ATG5 préserve la fonction cérébelleuse en sauvegardant son activité glycolytique).
L'étude, qui a été menée dans le cadre du centre de recherche collaborative 1451 "Key Mechanisms of Motor Control in Health and Disease", met en évidence le rôle central du régulateur d'autophagie ATG5 dans les cellules de Purkinje, des neurones essentiels à la coordination motrice. Au-delà de sa fonction établie de recyclage des déchets cellulaires, l'ATG5 empêche l'accumulation excessive du transporteur de glucose 2 (GLUT2) à la surface des cellules pendant le développement du cerveau. Cette régulation maintient la glycolyse, le processus par lequel les cellules convertissent le glucose en énergie, à un niveau bas dans les cellules de Purkinje, les protégeant ainsi des déséquilibres métaboliques.
Les scientifiques ont découvert ce mécanisme en utilisant des techniques de pointe telles que l'imagerie TEP, la multi-omique et la cinématique 3D et en étudiant des souris dépourvues d'ATG5. En conséquence, GLUT2 s'est accumulé, ce qui a entraîné une augmentation de l'absorption du glucose, une modification de l'activité glycolytique et la production de sous-produits métaboliques toxiques. Ces perturbations ont finalement entraîné la mort des cellules de Purkinje et un dysfonctionnement de la démarche motrice, soulignant le rôle critique de l'autophagie dans le maintien de la santé du cervelet.
Nos recherches démontrent que l'autophagie ne se limite pas à l'élimination des mitochondries endommagées ou des agrégats de protéines", explique le Dr Janine Tutas, premier auteur de l'étude. Dans les cellules de Purkinje, l'ATG5 régule activement les voies métaboliques pour prévenir la mort cellulaire.
Le professeur Natalia Kononenko a ajouté : "Ces résultats mettent en évidence les moyens sophistiqués par lesquels l'autophagie soutient la santé neuronale au-delà de ses rôles traditionnels". Selon les chercheurs, la compréhension de ces mécanismes permet de mieux comprendre comment le cerveau lutte contre la neurodégénérescence, ce qui ouvre de nouvelles possibilités de traitement de maladies telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, où les dysfonctionnements métaboliques et autophagiques sont fréquents. Bien que ce mécanisme n'ait été démontré jusqu'à présent que chez la souris, d'autres études examineront comment l'autophagie régule le métabolisme dans des modèles murins et humains de maladies neurodégénératives.
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Publication originale
Janine Tutas, Marianna Tolve, Ebru Özer-Yildiz, Lotte Ickert, Ines Klein, Quinn Silverman, Filip Liebsch, Frederik Dethloff, Patrick Giavalisco, Heike Endepols, Theodoros Georgomanolis, Bernd Neumaier, Alexander Drzezga, Guenter Schwarz, Bernard Thorens, Graziana Gatto, Christian Frezza, Natalia L. Kononenko; "Autophagy regulator ATG5 preserves cerebellar function by safeguarding its glycolytic activity"; Nature Metabolism, 2025-1-15
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