Nouvelles pistes pour le traitement des agents pathogènes multirésistants
Intervention ciblée dans le métabolisme des bactéries
Les antibiotiques sont une arme à double tranchant : ils doivent être aussi toxiques que possible pour les bactéries pathogènes tout en étant inoffensifs pour les cellules du corps humain. Une équipe de recherche internationale dirigée par l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) a maintenant mis au point des médicaments candidats qui atteignent précisément cet objectif. Les nouvelles molécules ciblent une voie métabolique qui n'existe que dans les cellules bactériennes, épargnant ainsi les cellules humaines. L'équipe a publié ses résultats dans la revue Angewandte Chemie International Edition.
Modèle 3D de l'interaction entre l'enzyme IspD de Pseudomonas aeruginosa et l'un des inhibiteurs développés.
HIPS/Diamanti
La structure des cellules bactériennes diffère fondamentalement de celle des cellules animales et humaines. Par exemple, les bactéries ont une paroi cellulaire rigide, alors que les cellules humaines ne sont entourées que d'une simple membrane. Si un agent pharmaceutique cible la construction de la paroi cellulaire, seules les cellules bactériennes sont affectées. Ce principe constitue une base importante pour le développement d'antibiotiques, car ceux-ci ne doivent agir que sur les bactéries responsables de la maladie, mais pas sur l'homme lui-même. Dans sa recherche de nouveaux principes actifs, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Anna Hirsch, chef du département HIPS, s'est intéressée de plus près à une différence moins évidente entre les bactéries et les humains, qui n'a pas encore été exploitée sur le plan pharmaceutique : la voie du phosphate de méthylérythritol, ou voie MEP en abrégé. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l'université de la Sarre.
La voie MEP est un élément essentiel du métabolisme énergétique de plusieurs bactéries, dont le germe hospitalier Pseudomonas aeruginosa. Si la voie MEP des bactéries est bloquée, par exemple par un médicament, elles ne peuvent plus produire un certain nombre de produits naturels vitaux et meurent. Les cellules humaines ne possèdent pas de voie MEP et ne seraient donc pas affectées par un médicament. À la recherche d'une telle substance active, l'équipe de Hirsch et le groupe de Franck Borel (Université de Grenoble), dans le cadre d'un consortium financé par l'Union européenne, ont analysé en détail les différentes étapes de la MEP. Leur attention s'est portée sur l'enzyme IspD, qui est responsable de la troisième étape de la voie MEP. Les chercheurs ont pu résoudre pour la première fois la structure cristalline de l'IspD de P. aeruginosa, ce qui leur a permis de mieux comprendre sa composition structurelle. Grâce aux informations obtenues, l'équipe a pu étudier la manière dont un fragment chimique spécifique se lie à l'enzyme. Cette structure dite complexe a permis de concevoir des dérivés optimisés qui utilisent encore mieux la poche de liaison et se lient donc plus fortement à l'enzyme.
"Les fragments que nous avons synthétisés se lient parfaitement à la protéine cible IspD, et leurs autres propriétés pharmaceutiques offrent également une base prometteuse pour le développement de nouveaux ingrédients actifs", explique Eleonora Diamanti, chef de projet du consortium et actuellement professeur adjoint à l'université de Bologne. M. Hirsch, qui est également professeur de chimie médicinale à l'université de la Sarre, explique : "Ce qui rend les nouvelles molécules développées si particulières, c'est qu'elles ciblent IspD, une protéine qui n'est traitée par aucun médicament actuellement sur le marché. C'est la seule façon de garantir qu'un nouvel antibiotique potentiel sera également efficace contre les agents pathogènes qui sont déjà devenus résistants à la plupart des médicaments conventionnels".
Mme Hirsch et son équipe travaillent actuellement à la poursuite du développement des nouvelles molécules. À cette fin, ils prévoient de collaborer étroitement avec le pôle d'excellence nextAID³, dans lequel des cibles inexplorées telles que l'IspD joueront également un rôle important. Les prochaines étapes comprennent des études d'efficacité sur des bactéries et l'optimisation de l'efficacité et d'autres paramètres pharmaceutiques.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch; "Fragment Discovery by X‐Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-1-2
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