Immunothérapie contre le cancer : comment les anticorps thérapeutiques agissent-ils ?
Une nouvelle méthode de microscopie à super-résolution
Un nouveau regard sur les cellules cancéreuses : Grâce à une méthode innovante de microscopie à super-résolution, des chercheurs de l'université de Würzburg ont observé pour la première fois avec une résolution moléculaire en 3D comment les anticorps thérapeutiques attaquent et modifient les cellules B, provoquant ainsi leur destruction. La revue Science présente ce nouveau type de visualisation moléculaire en 3D des interactions anticorps-cellules. La visualisation de l'interaction moléculaire entre l'anticorps et la cellule tumorale ouvre de nouvelles voies pour améliorer les immunothérapies contre le cancer.
Mode d'action de la nouvelle méthode de microscopie LLS-TDI-DNA-PAINT. En haut à droite, l'anticorps RTX a été visualisé sur une cellule Raij-B : il est facile de voir comment il lie les molécules CD20 dans la membrane. En bas à droite : l'aspect en forme de hérisson d'une cellule B Raji vivante après la fixation de l'anticorps. La protéine de surface CD45, qui est distribuée de manière homogène à la surface de la cellule, est également marquée en vert.
Arindam Ghosh / Universität Würzburg
Dans les cancers du sang tels que la leucémie lymphoïde chronique, les cellules B du système immunitaire se multiplient de manière incontrôlée. Une forme de thérapie consiste à marquer la protéine CD20 à la surface des cellules B avec des anticorps personnalisés. Cela déclenche une chaîne de réactions immunologiques et conduit finalement à la destruction des cellules cancéreuses.
De tels anticorps immunothérapeutiques sont utilisés contre les maladies tumorales depuis 30 ans. Bien que cela soit crucial pour le succès de la thérapie, nous connaissons encore très peu de détails sur la façon dont les anticorps se lient au CD20 et sur les réactions qui s'ensuivent", explique le professeur Markus Sauer du Biocentre de l'université Julius-Maximilians (JMU) de Würzburg, en Bavière (Allemagne).
Déterminer l'efficacité des anticorps
Cette situation est désormais susceptible de changer : Une équipe dirigée par le biophysicien de la JMU a mis au point une nouvelle méthode de microscopie à super-résolution. Elle permet pour la première fois d'étudier les interactions entre les anticorps thérapeutiques et les molécules cibles sur les cellules tumorales en 3D avec une résolution moléculaire.
Nous pouvons désormais observer l'efficacité des anticorps et contribuer ainsi au développement de thérapies améliorées", explique Markus Sauer.
La nouvelle méthode microscopique est appelée LLS-TDI-DNA-PAINT. Dans la revue scientifique Science, le premier auteur, le Dr Arindam Ghosh, et une équipe de la chaire de Markus Sauer décrivent le fonctionnement de la nouvelle technologie et les résultats qu'elle a déjà permis d'obtenir. Le Dr Thomas Nerreter et le professeur Martin Kortüm de la clinique médicale II de l'hôpital universitaire de Würzburg ont également participé à l'étude.
Les cellules B prennent la forme d'un hérisson
Les chercheurs de Würzburg ont mené leurs études sur des cellules B Raji fixées et vivantes en utilisant la nouvelle méthode de microscopie. Cette lignée cellulaire provient du lymphome de Burkitt d'un patient et est souvent utilisée dans la recherche sur le cancer. Les chercheurs ont mis les cellules en contact avec l'un des quatre anticorps thérapeutiques RTX, OFA, OBZ et 2H7.
Les quatre anticorps réticulent les molécules CD20 dans la membrane cellulaire, ce qui entraîne une forte accumulation localisée des anticorps. Cela active ce que l'on appelle le système du complément et déclenche la destruction des cellules par le système immunitaire. Contrairement à la classification actuelle des anticorps thérapeutiques, les résultats montrent que la concaténation des molécules CD20 se produit indépendamment de l'appartenance des anticorps au type I ou II.
Les expériences montrent également que les quatre anticorps réticulent les molécules CD20 situées à des endroits spécifiques de la membrane - sur des protubérances de la membrane d'une longueur de l'ordre du micromètre appelées "microvillosités". En même temps, la liaison des anticorps thérapeutiques polarise la cellule B et les microvillosités étendues sont stabilisées. En conséquence, les cellules B prennent une sorte de forme de hérisson car les protubérances membranaires ne sont situées que d'un seul côté de la cellule.
Les prochaines étapes de la recherche
Quelles sont les prochaines étapes ? La classification précédente des anticorps thérapeutiques en types I et II ne peut plus être maintenue", déclare le Dr Arindam Ghosh. Jusqu'à présent, la recherche a supposé que les anticorps thérapeutiques de type I avaient un mécanisme d'action différent de celui des anticorps de type II. Les études menées à Würzburg réfutent cette hypothèse.
La forme du hérisson donne l'impression que les cellules B veulent former une synapse immunologique avec une autre cellule", explique le chercheur de l'université JMU. Il est concevable que les cellules B traitées activent ainsi les macrophages et les cellules tueuses naturelles du système immunitaire. L'équipe de recherche va maintenant préciser si cette hypothèse est correcte dans le cadre d'autres études.
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