Jardinage moléculaire : découverte de nouvelles enzymes pour l'élagage des modifications protéiques
Les déubiquitinases (DUB) sont des enzymes utilisées par les cellules pour éliminer les modifications protéiques apportées par la protéine ubiquitine et réguler ainsi les protéines. Le dysfonctionnement des DUB peut entraîner des maladies, notamment le cancer et les troubles neurodégénératifs. Une protéine appelée USP53 a récemment été associée à la cholestase intrahépatique familiale progressive, une maladie hépatique héréditaire de l'enfant, mais son mécanisme d'action est resté insaisissable. Bien que sa séquence lui permette d'appartenir à une famille de déubiquitinases, les tentatives précédentes de détection de l'activité catalytique n'avaient pas été concluantes. Aujourd'hui, une équipe dirigée par Malte Gersch, chef de groupe à l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire, ainsi que des chercheurs de l'université TU de Dortmund et du centre médical de l'université Erasmus de Rotterdam ont décodé le mode d'action de l'USP53 et de son enzyme apparentée, l'USP54. Les scientifiques ont révélé que les deux enzymes éliminent spécifiquement les longues chaînes de polyubiquitine des protéines. Ils ont également identifié les protéines sur lesquelles USP53 agit et qui pourraient être associées à la maladie du foie, suggérant ainsi comment un traitement ciblé pour de telles maladies pourrait être identifié.
Les cellules adoptent une astuce simple pour modifier les protéines en vue de fonctions spécifiques telles que la dégradation, la réparation de l'ADN ou la réponse inflammatoire : Elles les marquent avec une ou plusieurs petites protéines appelées ubiquitines. À l'inverse, les cellules peuvent aussi les éliminer : "Notre recherche se concentre sur les protéines qui éliminent ces étiquettes, appelées déubiquitinases", explique Kai Gallant, l'un des premiers auteurs de la publication. Il existe une centaine de DUB chez l'homme, les protéases spécifiques de l'ubiquitine (USP) constituant la famille la plus importante. Jusqu'à présent, les scientifiques qualifiaient USP53 et USP54 d'"inactives", car elles ne présentaient qu'une faible activité catalytique vis-à-vis de l'ubiquitine. "Pourtant, les mutations du gène USP53 sont associées à la cholestase pédiatrique, ce qui nous a encouragés à les étudier", ajoute M. Gallant.
Disséquer le mécanisme
Les scientifiques du MPI ont testé USP53 et USP54 sur différentes chaînes de polyubiquitine, et leur activité est devenue évidente sur les chaînes les plus longues : Ils ont clivé spécifiquement des chaînes de polyubiquitine appelées K63-linked, l'une des huit sortes de chaînes d'ubiquitine. "C'était surprenant, car aucune autre enzyme USP humaine ne montre une telle préférence pour une liaison spécifique", explique Kim Wendrich, qui a lancé le projet et qui est le premier auteur de la publication. Ses travaux ont révélé que USP53 et USP54 ont des techniques d'élagage différentes : USP53 élimine les chaînes complètes liées à K63 des protéines substrats, tandis qu'USP54 les raccourcit. Les deux déubiquitinases possèdent un domaine catalytique S2 en plus des sites S1 habituels, ce qui renforce leur capacité à cibler des chaînes plus longues.
Trouver une cible pathologique
Enfin, les chercheurs ont cherché des protéines ubiquitinées qui pourraient expliquer le lien entre l'enzyme USP53 et la cholestase. Des recherches antérieures ont montré que des mutations de l'USP53 ou de protéines importantes pour les jonctions cellulaires, comme la tricelluline et la LSR, peuvent provoquer des symptômes de cholestase similaires. Les scientifiques du MPI, en collaboration avec l'équipe de Rotterdam, ont utilisé la protéomique et des méthodes spécifiques pour isoler les protéines tricelluline et LSR ubiquitinées des cellules et ont confirmé qu'elles sont déubiquitinées par USP53. Ils suggèrent que l'absence d'élimination de l'ubiquitine de ces protéines est liée à la maladie. "Nos résultats n'ajoutent pas seulement deux enzymes supplémentaires avec de nouveaux modes d'activité à ce groupe de protéines, mais suggèrent également comment un traitement ciblé pourrait être identifié pour les maladies dans lesquelles l'ubiquitination joue un rôle critique", déclare Malte Gersch.
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