Technologie CRISPR-Cas : des chercheurs de l'ETH ont découvert un effet secondaire grave
Une molécule conçue pour rendre le processus plus efficace détruit des parties du génome
L'édition du génome à l'aide de divers complexes de molécules CRISPR-Cas a progressé rapidement ces dernières années. Des centaines de laboratoires dans le monde entier travaillent actuellement à l'utilisation clinique de ces outils et ne cessent de les faire progresser.
Les outils CRISPR-Cas permettent aux chercheurs de modifier des éléments individuels du matériel génétique de manière précise et ciblée. Les thérapies géniques basées sur ce type d'édition de gènes sont déjà utilisées pour traiter des maladies héréditaires, lutter contre le cancer et créer des cultures tolérantes à la sécheresse et à la chaleur.
Commencer la réparation
Le complexe moléculaire CRISPR-Cas9, également connu sous le nom de ciseaux génétiques, est l'outil le plus utilisé par les scientifiques du monde entier. Il coupe l'ADN double brin à l'endroit exact où le matériel génétique doit être modifié. Cela contraste avec les nouvelles méthodes d'édition de gènes, qui ne coupent pas le double brin.
La coupure active deux mécanismes de réparation naturels que la cellule utilise pour réparer de tels dommages : un mécanisme rapide mais imprécis qui ne reconnecte que les extrémités de l'ADN coupé, et un mécanisme lent et précis qui n'est pas activé dans tous les cas. Cette dernière nécessite une matrice copiable pour la réparation afin de reconnecter avec précision l'ADN au niveau du site de la coupure.
La variante lente est appelée réparation dirigée par homologie. Les chercheurs souhaitent utiliser cette méthode de réparation parce qu'elle permet l'intégration précise de segments d'ADN individuels dans une région génétique souhaitée. L'approche est très flexible et peut être utilisée pour réparer différents gènes pathologiques. "En principe, elle pourrait être utilisée pour guérir n'importe quelle maladie", explique Jacob Corn, professeur de biologie du génome à l'ETH Zürich.
Augmenter l'efficacité avec une molécule
Pour amener la cellule à utiliser la réparation par homologie, les chercheurs ont récemment commencé à utiliser une molécule appelée AZD7648, qui bloque la réparation rapide et force la cellule à utiliser la réparation par homologie. Cette approche devrait accélérer le développement de thérapies géniques plus efficaces. Les premières études sur ces nouvelles thérapies ont été bonnes. Trop bonnes pour être vraies, comme il s'est avéré.
Un groupe de recherche dirigé par Jacob Corn vient de découvrir que l'utilisation de l'AZD7648 entraîne de graves effets secondaires. L'étude vient d'être publiée dans la revue Nature Biotechnology.
Modifications génétiques massives
Bien que l'AZD7648 favorise une réparation précise et donc une édition précise des gènes à l'aide du système CRISPR-Cas9, comme on l'espérait, cela a entraîné, dans une proportion significative de cellules, des changements génétiques massifs dans une partie du génome qui était censée être modifiée sans cicatrice. Les chercheurs de l'ETH ont constaté que ces changements se traduisaient par la simple suppression de milliers et de milliers d'éléments constitutifs de l'ADN, connus sous le nom de bases. Des bras entiers de chromosomes se sont même détachés. Cela rend le génome instable, avec des conséquences imprévisibles pour les cellules modifiées par la technique.
"Lorsque nous avons analysé le génome aux endroits où il avait été modifié, il semblait correct et précis. Mais lorsque nous avons analysé le génome de manière plus générale, nous avons constaté des changements génétiques massifs. Ces changements ne sont pas visibles lorsque l'on analyse uniquement la courte section modifiée et son voisinage immédiat", explique Grégoire Cullot, chercheur postdoctoral dans le groupe de M. Corn et premier auteur de l'étude.
L'ampleur des dégâts est importante
L'ampleur des effets négatifs a surpris les chercheurs. En fait, ils soupçonnent qu'ils n'ont pas encore une image complète de l'étendue des dommages parce qu'ils n'ont pas examiné l'ensemble du génome lors de l'analyse des cellules modifiées, mais seulement des régions partielles.
De nouveaux tests, de nouvelles approches et de nouvelles réglementations sont donc nécessaires pour clarifier l'étendue et le potentiel des dommages.
La molécule AZD7648 n'est pas inconnue. Elle fait actuellement l'objet d'essais cliniques en tant que traitement potentiel du cancer.
"Cependant, nous recommandons la prudence dans l'utilisation de cette molécule pour l'édition du génome. Des tests à plus grande échelle sont nécessaires pour savoir comment le génome réagit à l'édition avec cette molécule", explique Grégoire Cullo.
Mais comment les chercheurs de l'ETH ont-ils pris conscience du problème ? Dans d'autres études, les chercheurs ont montré l'efficacité et la précision de l'édition de gènes par CRISPR-Cas9 lorsque l'AZD7648 est ajouté. "Cela nous a rendus méfiants et nous avons donc regardé de plus près", explique Jacob Corn.
Les chercheurs de l'ETH ont ensuite analysé la séquence des éléments constitutifs de l'ADN non seulement autour du site édité, mais aussi dans l'environnement plus large. Ils ont découvert ces effets secondaires indésirables et catastrophiques provoqués par l'utilisation de l'AZD7648.
Leur étude est la première à décrire ces effets secondaires. D'autres groupes de recherche les ont également étudiés et soutiennent les conclusions des chercheurs de l'ETH. Ces derniers ont également l'intention de publier leurs résultats. "Nous sommes les premiers à dire que tout n'est pas merveilleux", déclare M. Corn. "Pour nous, il s'agit d'un échec majeur car, comme d'autres scientifiques, nous espérions utiliser cette nouvelle technique pour accélérer le développement des thérapies géniques."
Le début de quelque chose de nouveau
Néanmoins, M. Corn affirme qu'il ne s'agit pas de la fin, mais du début de nouvelles avancées dans le domaine de l'édition de gènes à l'aide des techniques CRISPR-Cas. "Le développement de toute nouvelle technologie est un chemin semé d'embûches. Un faux pas ne signifie pas que nous abandonnons la technologie".
Il pourrait être possible d'éviter le danger en utilisant non pas une seule molécule pour promouvoir la HDR à l'avenir, mais un cocktail de différentes substances. "Il existe de nombreux candidats possibles. Nous devons maintenant déterminer les composants d'un tel cocktail afin de ne pas endommager le génome."
Les thérapies géniques basées sur le système CRISPR-Cas ont déjà été utilisées avec succès dans la pratique clinique. Ces dernières années, par exemple, une centaine de patients souffrant de la maladie héréditaire de la drépanocytose ont été traités avec des thérapies basées sur le système CRISPR-Cas - sans AZD7648. "Tous les patients sont considérés comme guéris et n'ont pas d'effets secondaires", déclare M. Corn. "Je suis donc optimiste quant à la généralisation de ce type de thérapies géniques. La question est de savoir quelle est la bonne approche et ce que nous devons faire pour rendre la technique sûre pour le plus grand nombre de patients possible."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Grégoire Cullot, Eric J. Aird, Moritz F. Schlapansky, Charles D. Yeh, Lilly van de Venn, Iryna Vykhlyantseva, Susanne Kreutzer, Dominic Mailänder, Bohdan Lewków, Julia Klermund, Christian Montellese, Martina Biserni, Florian Aeschimann, Cédric Vonarburg, Helmuth Gehart, Toni Cathomen, Jacob E. Corn; "Genome editing with the HDR-enhancing DNA-PKcs inhibitor AZD7648 causes large-scale genomic alterations"; Nature Biotechnology, 2024-11-27
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