De nouvelles informations sur la manière dont la grippe aviaire franchit la barrière des espèces
Comment une enzyme clé du virus de la grippe aviaire peut muter pour permettre au virus de se répliquer chez les mammifères
Ces dernières années, les mesures de santé publique, la surveillance et la vaccination ont permis de réduire considérablement l'impact des épidémies de grippe saisonnière, causées par les virus de la grippe humaine A et B. Cependant, une éventuelle épidémie de grippe aviaire A (communément appelée "grippe aviaire") chez les mammifères, y compris l'homme, constitue une menace importante pour la santé publique.
Structure du complexe de réplication du virus de la grippe, comprenant deux polymérases virales (couleurs foncées et claires) en interaction avec l'ANP32 humain (violet).
Isabel Romero Calvo/EMBL
Le groupe Cusack de l'EMBL Grenoble étudie le processus de réplication des virus de la grippe. Une nouvelle étude de ce groupe met en lumière les différentes mutations que le virus de la grippe aviaire peut subir pour pouvoir se répliquer dans les cellules des mammifères.
Certaines souches de grippe aviaire peuvent provoquer des maladies graves et la mort. Heureusement, des différences biologiques importantes entre les oiseaux et les mammifères empêchent normalement la grippe aviaire de se propager des oiseaux à d'autres espèces. Pour infecter les mammifères, le virus de la grippe aviaire doit muter pour surmonter deux obstacles principaux : la capacité de pénétrer dans la cellule et celle de se répliquer à l'intérieur de cette cellule. Pour provoquer une épidémie ou une pandémie, il doit également acquérir la capacité de se transmettre entre humains.
Or, la contamination sporadique des mammifères sauvages et domestiques par la grippe aviaire est de plus en plus fréquente. La récente infection inattendue de vaches laitières aux États-Unis par une souche aviaire H5N1, qui risque de devenir endémique chez le bétail, est particulièrement préoccupante. Cela pourrait faciliter l'adaptation à l'homme et, en effet, quelques cas de transmission à l'homme ont été signalés, n'entraînant jusqu'à présent que des symptômes bénins.
Au cœur de ce processus se trouve la polymérase, une enzyme qui orchestre la réplication du virus à l'intérieur des cellules hôtes. Cette protéine flexible peut se réorganiser en fonction des différentes fonctions qu'elle remplit au cours de l'infection. Il s'agit notamment de la transcription (copie de l'ARN viral en ARN messager pour fabriquer des protéines virales) et de la réplication (copie de l'ARN viral pour l'empaqueter dans de nouveaux virus).
La réplication virale est un processus complexe à étudier car elle implique deux polymérases virales et une protéine de la cellule hôte, l'ANP32. Ensemble, ces trois protéines forment le complexe de réplication, une machine moléculaire qui effectue la réplication. ANP32 est connue comme un "chaperon", ce qui signifie qu'elle agit comme un stabilisateur pour certaines protéines cellulaires. Elle peut le faire grâce à une structure clé : sa longue queue acide. En 2015, on a découvert que l'ANP32 est essentielle à la réplication du virus de la grippe, mais sa fonction n'était pas entièrement comprise.
Les résultats de la nouvelle étude montrent que l'ANP32 agit comme un pont entre les deux polymérases virales, appelées réplicase et encapsidase. Ces noms reflètent les deux conformations distinctes adoptées par les polymérases pour remplir deux fonctions différentes : créer des copies de l'ARN viral(réplicase) et emballer la copie dans un revêtement protecteur avec l'aide d'ANP32(encapsidase).
Grâce à sa queue, ANP32 agit comme un stabilisateur pour le complexe de réplication, lui permettant de se former à l'intérieur de la cellule hôte. Il est intéressant de noter que la queue de l'ANP32 diffère entre les oiseaux et les mammifères, bien que le cœur de la protéine reste très similaire. Cette différence biologique explique pourquoi le virus de la grippe aviaire ne se réplique pas facilement chez les mammifères et les humains.
"La principale différence entre l'ANP32 aviaire et humaine est une insertion de 33 acides aminés dans la queue aviaire, et la polymérase doit s'adapter à cette différence", explique Benoît Arragain, postdoctorant dans le groupe de Cusack et premier auteur de la publication. "Pour que la polymérase adaptée à la queue aviaire puisse se répliquer dans les cellules humaines, elle doit acquérir certaines mutations afin de pouvoir utiliser l'ANP32 humaine".
Pour mieux comprendre ce processus, Arragain et ses collaborateurs ont obtenu la structure des conformations de la réplicase et de l'encapsidase d'une polymérase de grippe aviaire adaptée à l'homme (de la souche H7N9) pendant qu'elles interagissaient avec l'ANP32 humain. Cette structure fournit des informations détaillées sur les acides aminés importants pour la formation du complexe de réplication et sur les mutations qui pourraient permettre à la polymérase de la grippe aviaire de s'adapter aux cellules de mammifères.
Pour obtenir ces résultats, Arragain a réalisé des expériences in vitro à l'EMBL Grenoble, en utilisant l'Eukaryotic Expression Facility, la plateforme biophysique de l'ISBG et la plateforme de cryo-microscopie électronique disponible dans le cadre du Partenariat pour la Biologie Structurale. "Nous avons également collaboré avec le groupe Naffakh de l'Institut Pasteur, qui a réalisé des expériences cellulaires sur le site ", ajoute M. Arragain. "En outre, nous avons obtenu la structure du complexe de réplication de la grippe humaine de type B, qui est similaire à celui de la grippe A. Les expériences cellulaires ont confirmé nos données structurelles.
Ces nouvelles connaissances sur le complexe de réplication de la grippe peuvent être utilisées pour étudier les mutations de la polymérase dans d'autres souches similaires du virus de la grippe aviaire. Il est donc possible d'utiliser la structure obtenue à partir de la souche H7N9 et de l'adapter à d'autres souches telles que H5N1.
"La menace d'une nouvelle pandémie causée par des souches de grippe aviaire hautement pathogènes, adaptées à l'homme et présentant un taux de mortalité élevé doit être prise au sérieux", a déclaré Stephen Cusack, chercheur principal à l'EMBL Grenoble, qui a dirigé l'étude et étudie les virus de la grippe depuis 30 ans. "L'une des principales réponses à cette menace consiste à surveiller les mutations du virus sur le terrain. Connaître cette structure nous permet d'interpréter ces mutations et d'évaluer si une souche est sur la voie de l'adaptation pour infecter et transmettre entre mammifères."
Ces résultats sont également utiles dans la perspective à long terme du développement de médicaments antigrippaux, car aucun médicament existant ne cible spécifiquement le complexe de réplication. "Mais ce n'est qu'un début", a déclaré M. Cusack. "Ce que nous voulons faire ensuite, c'est comprendre comment le complexe de réplication fonctionne de manière dynamique, en d'autres termes, connaître plus en détail la manière dont il effectue activement la réplication. Le groupe a déjà réalisé avec succès des études similaires sur le rôle de la polymérase de la grippe dans le processus de transcription virale.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Benoît Arragain, Tim Krischuns, Martin Pelosse, Petra Drncova, Martin Blackledge, Nadia Naffakh, Stephen Cusack; "Structures of influenza A and B replication complexes give insight into avian to human host adaptation and reveal a role of ANP32 as an electrostatic chaperone for the apo-polymerase"; Nature Communications, Volume 15, 2024-8-19
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