Régression spectaculaire et rapide d'un glioblastome après une thérapie CAR-T de nouvelle génération
Les chercheurs ont adopté une nouvelle approche du CAR-T, en créant des cellules CAR-TEAM pour traiter des populations cellulaires mixtes à l'intérieur des tumeurs
Un projet de collaboration visant à apporter les promesses de la thérapie cellulaire aux patients atteints d'une forme mortelle de cancer du cerveau a donné des résultats spectaculaires parmi les premiers patients à recevoir ce nouveau traitement. Dans un article publié dans The New England Journal of Medicine, des chercheurs du Mass General Cancer Center, membre du système de santé Mass General Brigham, ont partagé les résultats des trois premiers cas de patients d'un essai clinique de phase 1 évaluant une nouvelle approche de la thérapie CAR-T pour le glioblastome (GBM). L'essai, connu sous le nom d'INCIPIENT, est conçu pour évaluer la sécurité des cellules CARv3-TEAM-E chez les patients atteints de GBM récurrent. Quelques jours seulement après un seul traitement, les patients ont vu leurs tumeurs diminuer de façon spectaculaire, l'un d'entre eux ayant même subi une régression tumorale quasi complète. Avec le temps, les chercheurs ont observé une progression de la tumeur chez ces patients, mais compte tenu des résultats préliminaires prometteurs de la stratégie, l'équipe poursuivra des stratégies visant à prolonger la durabilité de la réponse.
Membres de l'équipe INCIPIENT du Mass General Cancer Center (de gauche à droite) : Elizabeth Gerstner, MD, William Curry, MD, Marcela Maus, MD, PhD, Bryan Choi, MD, PhD, Kathleen Gallagher, PhD et Matthew Frigault, MD.
Kate Flock/MGH
"C'est l'histoire d'une thérapie du laboratoire au chevet du patient, avec une nouvelle thérapie cellulaire conçue dans les laboratoires du Massachusetts General Hospital et mise à disposition des patients dans les cinq ans, pour répondre à un besoin urgent", a déclaré Bryan Choi, MD, PhD, neurochirurgien et directeur associé du Centre d'immunologie et d'immunothérapie des tumeurs cérébrales, Programme d'immunothérapie cellulaire, Mass General Cancer Center et Département de neurochirurgie. "La plateforme CAR-T a révolutionné la façon dont nous envisageons le traitement des patients atteints de cancer, mais les tumeurs solides comme le glioblastome sont restées difficiles à traiter parce que toutes les cellules cancéreuses ne sont pas exactement identiques et que les cellules à l'intérieur de la tumeur varient. Notre approche combine deux formes de thérapie, ce qui nous permet de traiter le glioblastome d'une manière plus large et potentiellement plus efficace".
Cette nouvelle approche est le fruit de plusieurs années de collaboration et d'innovation au sein du laboratoire de Marcela Maus, docteur en médecine, directrice du programme d'immunothérapie cellulaire au Mass General Cancer Center, titulaire de la chaire Paula O'Keeffe d'oncologie et membre de la faculté du Krantz Family Center for Cancer Research. Le laboratoire de Maus a mis en place une équipe de scientifiques collaborateurs et de personnel expert afin de faire passer rapidement les cellules T génétiquement modifiées de nouvelle génération du laboratoire aux essais cliniques sur les patients atteints de cancer.
"Nous avons investi dans le développement de l'équipe afin de permettre le transfert de nos innovations en matière d'immunothérapie de notre laboratoire à la clinique, pour transformer les soins apportés aux patients atteints de cancer", a déclaré M. Maus. "Ces résultats sont passionnants, mais ce n'est qu'un début. Ils nous indiquent que nous sommes sur la bonne voie en poursuivant une thérapie qui a le potentiel de changer les perspectives de cette maladie incurable. Nous n'avons pas encore guéri les patients, mais c'est notre objectif le plus ambitieux".
Des études comme celle-ci montrent que la thérapie cellulaire est prometteuse pour le traitement de maladies incurables. L'Institut de thérapie génique et cellulaire du Mass General Brigham, où Maus est directeur associé et responsable des thérapies cellulaires, contribue à traduire les découvertes scientifiques faites par les chercheurs en premiers essais cliniques sur l'homme et, en fin de compte, en traitements qui changent la vie des patients. L'approche pluridisciplinaire de l'Institut le distingue des autres acteurs du secteur, en aidant les chercheurs à faire progresser rapidement les nouvelles thérapies et à repousser les limites technologiques et cliniques de cette nouvelle frontière.
La thérapie CAR-T consiste à utiliser les propres cellules du patient pour lutter contre le cancer - c'est la façon la plus personnalisée de traiter le cancer. Les cellules du patient sont extraites, modifiées pour produire des protéines à leur surface appelées récepteurs antigéniques chimériques, puis réinjectées dans le corps pour cibler directement la tumeur. Les cellules utilisées dans cette étude ont été fabriquées par le Connell and O'Reilly Families Cell Manipulation Core Facility du Dana-Farber/Harvard Cancer Center.
Les thérapies CAR-T ont été approuvées pour le traitement des cancers du sang, mais leur utilisation pour les tumeurs solides est limitée. Les tumeurs solides contiennent des populations mixtes de cellules, ce qui permet à certaines cellules cancéreuses de continuer à échapper à la détection du système immunitaire, même après un traitement par CAR-T. L'équipe de Maus s'efforce de relever ce défi de l'hétérogénéité des tumeurs grâce à une stratégie innovante qui combine deux stratégies auparavant distinctes : CAR-T et des anticorps bispécifiques, connus sous le nom de molécules d'anticorps engageant les cellules T (TEAM). La version de CAR-TEAM pour le glioblastome est conçue pour être injectée directement dans le cerveau du patient.
Maus et ses collègues avaient précédemment développé des cellules CAR-T pour cibler une mutation cancéreuse courante connue sous le nom d'EGFRvIII, mais comme cela n'avait que des effets limités, son équipe a conçu ces cellules CAR-T pour délivrer des TEAMs contre l'EGFR de type sauvage, qui n'est pas détecté dans le tissu cérébral normal mais qui est exprimé dans plus de 80 pour cent des cas de GBM.
L'approche combinée s'est révélée prometteuse dans les modèles précliniques de glioblastome, ce qui a encouragé l'équipe de recherche à poursuivre la traduction clinique. En collaboration avec les neurochirurgiens et neuro-oncologues du Mass General, dont Elizabeth Gerstner, MD, et William Curry, MD, ainsi qu'avec des spécialistes de l'administration de thérapies cellulaires, Matthew Frigault, MD, et de la surveillance de l'immunothérapie, Kathleen Gallagher, PhD, l'équipe a lancé INCIPIENT (numéro ClinicalTrials.gov, NCT05660369), une étude de phase 1 non randomisée, ouverte et sur un seul site.
Trois patients ont été recrutés dans l'étude entre mars 2023 et juillet 2023. Les cellules T des patients ont été prélevées et transformées en une nouvelle version de cellules CAR-TEAM, qui ont ensuite été réinjectées à chaque patient. Les patients ont fait l'objet d'un suivi de toxicité pendant toute la durée de l'étude.
Tous les patients avaient été traités par une radiothérapie standard et une chimiothérapie au témozolomide et ont été recrutés pour l'essai après une récidive de la maladie :
- Un homme de 74 ans a vu sa tumeur régresser rapidement, mais de façon transitoire, après une seule perfusion des nouvelles cellules CAR-TEAM. Le sang et le liquide céphalorachidien du patient ont montré une diminution du nombre de copies de l'EGFRvIII et de l'EGFR, qui est finalement devenu indétectable.
- Un homme de 72 ans a été traité par une seule perfusion de cellules CAR-TEAM. Deux jours après avoir reçu les cellules CAR-TEAM, une IRM a montré une diminution de la taille de la tumeur de 18,5 %. Au 69e jour, la tumeur avait diminué de 60,7 % et la réponse s'est maintenue pendant plus de 6 mois.
- Une femme de 57 ans a été traitée avec des cellules CAR-TEAM. Une IRM réalisée cinq jours après une seule perfusion de cellules CAR-TEAM a montré une régression quasi complète de la tumeur.
Les patients ont bien toléré les perfusions, bien que presque tous aient eu de la fièvre et une altération de l'état mental peu après la perfusion, comme on pouvait s'y attendre d'une thérapie CAR-T active administrée dans le liquide entourant le cerveau. Tous les patients ont été observés à l'hôpital avant leur sortie.
Les auteurs notent que malgré les réponses remarquables des trois premiers patients, ils ont observé une éventuelle progression de la tumeur dans tous les cas, bien que dans un cas, il n'y ait pas eu de progression pendant plus de six mois. La progression correspondait en partie à la persistance limitée des cellules CAR-TEAM au cours des semaines suivant la perfusion. Pour la prochaine étape, l'équipe envisage des perfusions en série ou un préconditionnement par chimiothérapie pour prolonger la réponse.
"Nous rapportons une réponse rapide et spectaculaire chez ces trois patients. Notre travail à ce jour montre des signes de progrès, mais il reste encore beaucoup à faire", a déclaré Elizabeth Gerstner, MD, neuro-oncologue au département de neurologie de l'hôpital général du Massachusetts.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Bryan D. Choi, Elizabeth R. Gerstner, Matthew J. Frigault, Mark B. Leick, Christopher W. Mount, Leonora Balaj, Sarah Nikiforow, Bob S. Carter, William T. Curry, Kathleen Gallagher, Marcela V. Maus; "Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma"; New England Journal of Medicine, 2024-3-13
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