Les Néandertaliens avaient-ils déjà un foie gras ?
Ce que l'archéogénétique nous apprend sur la stéatose hépatique chez l'homme ancien et moderne
Des génomes anciens montrent que la principale variante génétique responsable des maladies du foie gras remonte à une époque postérieure à la séparation d'avec les Néandertaliens, où elle a atteint une fréquence de 100 %, peut-être en raison d'avantages liés à l'adaptation au froid. Des chercheurs de l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW), de l'hôpital universitaire de Hombourg (UKS) et de l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive de Leipzig (MPI-EVA), tous situés en Allemagne, ont analysé l'ADN d'une base de données mondiale de plus de 10 000 humains anciens et modernes afin de rechercher l'origine d'une mutation du gène PNPLA3 de la stéatose hépatique et d'expliquer sa présence étonnamment élevée dans le monde aujourd'hui.
Le foie est l'organe central du corps humain responsable du métabolisme des glucides et des lipides. L'excès de dépôt de graisse dans le foie se produit dans des conditions de suralimentation et va de la stéatose bénigne, qui affecte jusqu'à 30 % des populations modernes, à un état inflammatoire et progressif appelé stéatohépatite. Cette dernière peut conduire à une cicatrisation sévère (fibrose ou même cirrhose) et à un cancer du foie. Le dépôt de graisse dans le foie n'est pas seulement modulé par des facteurs environnementaux tels que la nutrition, mais aussi par une prédisposition génétique. Une variante commune du gène PNPLA3 a été identifiée comme étant étroitement associée à un risque accru de développer une maladie stéatosique du foie. Cette variante se retrouve dans les populations humaines actuelles, avec une fréquence supérieure à 70 % en Méso-Amérique.
L'une des hypothèses pour expliquer la large diffusion de cette variante malgré ses effets défavorables sur la santé humaine est que des gènes défavorables impliqués dans le métabolisme ont pu évoluer pour la survie à la fin du paléolithique. En particulier, la capacité à stocker les graisses était probablement un avantage pendant la majeure partie de l'histoire de l'humanité, alors qu'elle est aujourd'hui préjudiciable dans les conditions de vie modernes.
Pour étudier les origines anciennes du variant PNPLA3 rs738409, les chercheurs ont d'abord exploré le contexte évolutif plus profond chez d'autres espèces de l'arbre généalogique humain. En analysant la séquence génomique de référence des primates, il est apparu clairement que tous les grands singes (chimpanzé, bonobo, gorille, orang-outan) sont en fait porteurs de la variante génétique ancestrale, moins risquée. Cependant, il est surprenant de constater que tous les génomes néandertaliens (21 au total) et denisovans (deux, dont l'hybride néandertalien/denisovan unique au monde) datant de 40 000 à 65 000 ans avant notre ère portaient exclusivement l'allèle à risque, ce qui suggère la fixation de l'allèle varié chez leur ancêtre commun. Ces résultats ont permis de conclure que la principale variante du gène de la stéatose hépatique, PNPLA3, a dû se développer avant la scission de la lignée humaine, il y a environ 700 000 ans.
Le large éventail de la fréquence des allèles de la variante chez les humains actuels, allant de 8 % au Kenya à 72 % au Pérou, pose la question de sa trajectoire. Les chercheurs ont tout d'abord inspecté visuellement les fréquences des allèles depuis l'époque actuelle jusqu'aux 15 000 dernières années, où l'on dispose d'un nombre suffisant de génomes anciens dans la plupart des régions du monde pour estimer les fréquences des allèles. Dans l'ensemble, au cours de cette période relativement récente, la distribution des allèles ancestraux et des variantes chez l'homme moderne correspond à peu près à celle que nous observons aujourd'hui, y compris une fréquence élevée de l'allèle à risque de stéatose hépatique en Amérique, même dans les échantillons les plus anciens datant d'il y a environ 10 000 ans.
Pour quantifier les changements au fil du temps, l'équipe de Würzburg, Homburg et Leipzig a finalement effectué des analyses statistiques en regroupant les individus humains modernes en fonction de la géographie et de l'âge. Bien que la fréquence de l'allèle à risque diminue au fil du temps, de 15 000 BP à aujourd'hui, aucun signal significatif de sélection génétique n'a pu être obtenu au cours de cette période relativement courte.
Que peuvent nous apprendre ces découvertes archéogénétiques sur la stéatose hépatique chez les humains anciens et modernes ? "On peut supposer que notre observation souligne un avantage putatif du stockage des graisses hépatiques dans les climats froids, en particulier chez les Néandertaliens dans les conditions de l'ère glaciaire", explique le professeur Andreas Geier, chef du service d'hépatologie à l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW). Des données récentes provenant de la population yakoute, dans la région la plus froide du nord-est de la Russie, où l'allèle variant PNPLA3 est prédominant dans près de 90 % de la population, viennent étayer cette hypothèse, comme le souligne le professeur Marcin Krawczyk, un autre expert en génétique de l'hôpital universitaire de Hombourg (UKS), en Allemagne, qui a participé à l'étude. "En conséquence de la présente étude, les fonctions de PNPLA3 sur la production de chaleur en dehors du foie méritent certainement d'être étudiées à l'avenir", conclut le professeur Geier.
L'absence d'un signal de sélection naturelle dans les archives archéogénétiques plaide-t-elle finalement contre l'hypothèse d'une sélection naturelle au cours de l'ère paléolithique ? Stephan Schiffels, chef de groupe à l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive (MPI-EVA), conseille la prudence : "Si notre analyse à l'échelle du génome n'a pas détecté de signaux significatifs de sélection naturelle au cours des 10 000 dernières années, il est toujours possible que la sélection soit active à des périodes plus anciennes que celles que nous pouvons analyser statistiquement aujourd'hui".
La question la plus évidente qui découle de cette étude est de savoir si la variante PNPLA3 rs738409 représente un héritage génétique (mélange de gènes) des Néandertaliens, d'autant plus qu'une autre variante génétique dans le locus SLC16A11 prédisposant au diabète sucré et au stockage des graisses hépatiques a été introduite chez l'homme moderne par les Néandertaliens. Le Dr Schiffels apporte une réponse claire : "La présence de la variante PNPLA3 dans les populations africaines plaide contre l'introgression des Néandertaliens vers l'homme moderne comme source principale de cette variante dans les populations contemporaines, bien qu'elle ait pu y contribuer. En effet, des analyses ultérieures effectuées à l'Institut Max Planck d'anthropologie évolutive de Leipzig indiquent qu'un allèle de la variante PNPLA3 contemporaine sur 1000 pourrait provenir du génome néandertalien.
Tous les chercheurs impliqués s'accordent à dire que ce projet de recherche conjoint entre des experts médicaux et archéogénétiques permet d'obtenir de nouvelles informations importantes sur la base évolutive des maladies métaboliques humaines et révèle des aspects physiologiques inattendus de variantes génétiques connues depuis longtemps.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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