Katalin Karikó et Drew Weissman reçoivent le prix Nobel pour leurs découvertes dans la lutte contre le coronavirus

Les découvertes des deux lauréats du prix Nobel ont été essentielles pour mettre au point des vaccins à ARNm efficaces contre le COVID-19 pendant la pandémie qui a commencé au début de 2020. Grâce à leurs découvertes révolutionnaires, qui ont fondamentalement changé notre compréhension de la manière dont l'ARNm interagit avec notre système immunitaire, les lauréats ont contribué au rythme sans précédent de développement de vaccins pendant l'une des plus grandes menaces pour la santé humaine de l'ère moderne.

Les vaccins avant la pandémie

La vaccination stimule la formation d'une réponse immunitaire à un agent pathogène particulier. Cela donne à l'organisme une longueur d'avance dans la lutte contre la maladie en cas d'exposition ultérieure. Il existe depuis longtemps des vaccins à base de virus tués ou affaiblis, comme les vaccins contre la polio, la rougeole et la fièvre jaune. En 1951, Max Theiler a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour avoir mis au point le vaccin contre la fièvre jaune.

Grâce aux progrès de la biologie moléculaire au cours des dernières décennies, des vaccins basés sur des composants viraux individuels, plutôt que sur des virus entiers, ont été mis au point. Des parties du code génétique viral, codant généralement pour des protéines présentes à la surface du virus, sont utilisées pour fabriquer des protéines qui stimulent la formation d'anticorps bloquant le virus. Les vaccins contre le virus de l'hépatite B et le papillomavirus humain en sont des exemples. Il est également possible de transférer des parties du code génétique viral dans un virus porteur inoffensif, un "vecteur". Cette méthode est utilisée dans les vaccins contre le virus Ebola. Lorsque les vaccins vectoriels sont injectés, la protéine virale sélectionnée est produite dans nos cellules, ce qui stimule une réponse immunitaire contre le virus ciblé.

La production de vaccins à base de virus entiers, de protéines et de vecteurs nécessite une culture cellulaire à grande échelle. Ce processus gourmand en ressources limite les possibilités de production rapide de vaccins en réponse aux épidémies et aux pandémies. C'est pourquoi les chercheurs tentent depuis longtemps de mettre au point des technologies vaccinales indépendantes de la culture cellulaire, mais cela s'est avéré difficile.

Les vaccins à ARNm : Une idée prometteuse

Dans nos cellules, l'information génétique codée dans l'ADN est transférée à l'ARN messager (ARNm), qui sert de modèle pour la production de protéines. Dans les années 1980, des méthodes efficaces de production d'ARNm sans culture cellulaire ont été introduites, appelées transcription in vitro. Cette étape décisive a accéléré le développement des applications de la biologie moléculaire dans plusieurs domaines. L'idée d'utiliser les technologies de l'ARNm à des fins vaccinales et thérapeutiques a également fait son chemin, mais des obstacles se dressaient devant nous. L'ARNm transcrit in vitro était considéré comme instable et difficile à délivrer, ce qui nécessitait le développement de systèmes lipidiques porteurs sophistiqués pour encapsuler l'ARNm. En outre, l'ARNm produit in vitro provoquait des réactions inflammatoires. L'enthousiasme pour le développement de la technologie de l'ARNm à des fins cliniques était donc initialement limité.

Ces obstacles n'ont pas découragé la biochimiste hongroise Katalin Karikó, qui s'est consacrée au développement de méthodes permettant d'utiliser l'ARNm à des fins thérapeutiques. Au début des années 1990, alors qu'elle était professeur adjoint à l'université de Pennsylvanie, elle est restée fidèle à sa vision de l'utilisation de l'ARNm à des fins thérapeutiques, même si elle a eu du mal à convaincre les bailleurs de fonds de l'importance de son projet. Un nouveau collègue de Karikó dans son université était l'immunologiste Drew Weissman. Il s'intéresse aux cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la surveillance immunitaire et l'activation des réponses immunitaires induites par les vaccins. Stimulés par de nouvelles idées, ils ont rapidement entamé une collaboration fructueuse, axée sur la manière dont différents types d'ARN interagissent avec le système immunitaire.

La percée

Karikó et Weissman ont remarqué que les cellules dendritiques reconnaissent l'ARNm transcrit in vitro comme une substance étrangère, ce qui entraîne leur activation et la libération de molécules de signalisation inflammatoires. Ils se sont demandé pourquoi l'ARNm transcrit in vitro était reconnu comme étranger alors que l'ARNm provenant de cellules de mammifères ne suscitait pas la même réaction. Karikó et Weissman ont compris que certaines propriétés essentielles devaient distinguer les différents types d'ARNm.

L'ARN contient quatre bases, abrégées en A, U, G et C, correspondant aux lettres A, T, G et C de l'ADN, les lettres du code génétique. Karikó et Weissman savaient que les bases de l'ARN provenant de cellules de mammifères sont fréquemment modifiées chimiquement, alors que l'ARNm transcrit in vitro ne l'est pas. Ils se sont demandé si l'absence de bases modifiées dans l'ARN transcrit in vitro pouvait expliquer la réaction inflammatoire indésirable. Pour ce faire, ils ont produit différentes variantes d'ARNm, chacune présentant des altérations chimiques uniques de ses bases, qu'ils ont transmises à des cellules dendritiques. Les résultats ont été frappants : La réaction inflammatoire était pratiquement abolie lorsque les modifications des bases étaient incluses dans l'ARNm. Il s'agissait d'un changement de paradigme dans notre compréhension de la manière dont les cellules reconnaissent et réagissent aux différentes formes d'ARNm. Karikó et Weissman ont immédiatement compris que leur découverte avait une signification profonde pour l'utilisation de l'ARNm en tant que thérapie. Ces résultats fondamentaux ont été publiés en 2005, quinze ans avant la pandémie de COVID-19.

Dans d'autres études publiées en 2008 et 2010, Karikó et Weissman ont montré que l'administration d'ARNm généré avec des modifications de bases augmentait nettement la production de protéines par rapport à l'ARNm non modifié. Cet effet est dû à la réduction de l'activation d'une enzyme qui régule la production de protéines. En découvrant que les modifications de base réduisent les réactions inflammatoires et augmentent la production de protéines, Karikó et Weissman ont éliminé des obstacles majeurs sur la voie des applications cliniques de l'ARNm.

Les vaccins à ARNm réalisent leur potentiel

L'intérêt pour la technologie de l'ARNm a commencé à croître et, en 2010, plusieurs entreprises travaillaient au développement de la méthode. Des vaccins contre le virus Zika et le MERS-CoV ont été mis au point ; ce dernier est étroitement lié au SARS-CoV-2. Après l'apparition de la pandémie de COVID-19, deux vaccins à base d'ARNm modifié codant pour la protéine de surface du SRAS-CoV-2 ont été mis au point à une vitesse record. Des effets protecteurs de l'ordre de 95 % ont été rapportés et les deux vaccins ont été approuvés dès décembre 2020.

La flexibilité et la rapidité impressionnantes avec lesquelles les vaccins ARNm peuvent être développés ouvrent la voie à l'utilisation de la nouvelle plateforme pour des vaccins contre d'autres maladies infectieuses. À l'avenir, la technologie pourrait également être utilisée pour délivrer des protéines thérapeutiques et traiter certains types de cancer.

Plusieurs autres vaccins contre le SRAS-CoV-2, basés sur des méthodologies différentes, ont également été rapidement introduits et, au total, plus de 13 milliards de doses de vaccin COVID-19 ont été administrées dans le monde. Les vaccins ont sauvé des millions de vies et évité des maladies graves à de nombreuses autres personnes, ce qui a permis aux sociétés de s'ouvrir et de revenir à des conditions normales. Grâce à leurs découvertes fondamentales sur l'importance des modifications des bases de l'ARNm, les lauréats du prix Nobel de cette année ont contribué de manière décisive à ce développement transformateur au cours de l'une des plus grandes crises sanitaires de notre époque.