Lorsque la cellule se digère elle-même : Comment se développent les maladies neurodégénératives héréditaires
Des chercheurs ont déchiffré comment la chaîne de recyclage perturbée du réticulum endoplasmique peut être à l'origine de maladies neurodégénératives.
Nos cellules sont traversées par un système de tubes et de poches membranaires appelé réticulum endoplasmique (RE). Il est essentiel à la production de biomolécules et est continuellement construit et dégradé. La dégradation, appelée ER-phagie, est favorisée par la protéine ubiquitine, qui contrôle de nombreux processus cellulaires. Si les protéines impliquées dans la phagie ER sont défectueuses, il en résulte des maladies neurodégénératives. C'est ce qu'a découvert une équipe de recherche internationale dirigée par l'université Goethe de Francfort (dans le cadre du groupe de recherche EMTHERA) et l'hôpital universitaire d'Iéna, et qui a publié deux articles dans la célèbre revue Nature.
ER-Phagy : une partie du réticulum endoplasmique est étranglée et décomposée en ses éléments constitutifs par les autophagosomes. Des chercheurs de Francfort et d'Iéna ont maintenant compris comment la chaîne de recyclage perturbée du réticulum endoplasmique peut être à l'origine de maladies neurodégénératives.
Manja Schiefer
Les cellules humaines, animales, végétales et fongiques sont traversées par un enchevêtrement de poches, de tubes et de structures membranaires en forme de sac : le réticulum endoplasmique, ou RE en abrégé. C'est dans le RE que les protéines sont fabriquées, repliées dans leur structure tridimensionnelle et modifiées, que les lipides et les hormones sont produits et que les concentrations de calcium dans la cellule sont contrôlées. En outre, le RE constitue la base du système de transport cellulaire, achemine les protéines mal repliées vers l'élimination intracellulaire et rend inoffensives les toxines qui ont pénétré dans la cellule.
Compte tenu de ses multiples tâches, le RE est constamment remodelé. Un processus appelé ER-phagie (en gros, "autodigestion du RE") est responsable de la dégradation du RE. Ce processus implique un groupe de protéines réceptrices de signaux - les récepteurs - qui sont responsables des courbures de la membrane du RE et donc de ses multiples formes dans la cellule. Dans la phagie du RE, les récepteurs s'accumulent sur des sites spécifiques du RE et augmentent la courbure de la membrane à tel point qu'une partie du RE est étranglée et décomposée en ses éléments constitutifs par des structures de recyclage cellulaire (autophagosomes).
Dans des expériences de culture cellulaire, des études biochimiques et de biologie moléculaire et des simulations informatiques, l'équipe scientifique dirigée par le professeur Ivan Đikić de l'université Goethe de Francfort a d'abord testé le récepteur de courbure membranaire FAM134B et a démontré que l'ubiquitine favorise et stabilise la formation d'amas de protéines FAM134B dans la membrane du système endocrinien. L'ubiquitine est donc le moteur de la phagie du RE. Đikić explique : "L'ubiquitine fait en sorte que les grappes de FAM134B deviennent plus stables et que le RE se bombe davantage à ces endroits. La courbure plus forte de la membrane conduit alors à une stabilisation supplémentaire des grappes et, de plus, attire d'autres protéines de courbure de la membrane. L'effet de l'ubiquitine est donc auto-renforçant". Les chercheurs ont également pu détecter la formation de grappes à l'aide de la microscopie à très haute résolution.
Đikić poursuit : "Pour remplir cette fonction, l'ubiquitine modifie la forme d'une partie de la protéine FAM134B. Il s'agit d'une autre facette de l'ubiquitine qui accomplit un éventail presque incroyable de tâches pour assurer le bon fonctionnement de toutes les fonctions cellulaires."
L'importance de la phagie du RE est démontrée par les maladies résultant d'une protéine FAM134B défectueuse. Une équipe dirigée par le professeur Christian Hübner de l'hôpital universitaire de Iéna a identifié des mutations du gène FAM134B à l'origine d'une neuropathie sensorielle et autonome héréditaire (HSAN) très rare, dans laquelle les nerfs sensoriels meurent. En conséquence, les patients sont incapables de percevoir correctement la douleur et la température, ce qui peut entraîner des contraintes ou des blessures incorrectes qui passent inaperçues et se transforment en plaies chroniques. Dans le cadre d'une collaboration de longue date entre l'hôpital universitaire de Iéna et l'université Goethe de Francfort, FAM134B a été identifié comme le premier récepteur de la phagie du RE.
Des mutations dans une autre protéine de courbure membranaire appelée ARL6IP1 provoquent une maladie neurodégénérative similaire qui associe des défauts sensoriels à un durcissement musculaire (spasticité) dans les jambes. L'équipe scientifique dirigée par Christian Hübner et Ivan Đikić a maintenant identifié que ARL6IP1 appartient également à la machinerie ER-phagie et qu'elle est également ubiquitinée pendant l'ER-phagie.
Christian Hübner explique : "Chez les souris qui ne possèdent pas la protéine ARL6IP1, nous pouvons constater que le RE s'étend virtuellement et dégénère au fur et à mesure que les cellules vieillissent. Il en résulte une accumulation de protéines mal repliées ou d'amas de protéines, qui ne sont plus éliminées dans la cellule. En conséquence, les cellules nerveuses en particulier, qui ne se renouvellent pas aussi rapidement que les autres cellules du corps, meurent, provoquant les symptômes cliniques chez les patients atteints et les souris génétiquement modifiées. Nos données nous permettent d'émettre l'hypothèse que les deux récepteurs de courbure membranaire FAM134B et ARL6IP1 forment des groupes mixtes pendant la phagie du RE et dépendent l'un de l'autre pour contrôler la taille et la fonction normales du RE. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour reconnaître pleinement le rôle de la phagie du RE dans les neurones ainsi que dans d'autres types de cellules".
Dans l'ensemble, cependant, les équipes de recherche ont franchi une étape décisive dans la compréhension de la ER-phagie, Đikić en est convaincu : "Nous comprenons désormais mieux comment les cellules contrôlent leurs fonctions et créent ainsi ce que nous appelons l'homéostasie cellulaire. En biologie, ces connaissances permettent d'avoir un aperçu fascinant des incroyables réalisations de nos cellules, et pour la médecine, elles sont essentielles pour comprendre les maladies, les diagnostiquer à temps et aider les patients en développant de nouvelles thérapies."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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