L'architecture des génomes brisés
À la recherche d'indices de maladies dans la matière noire de notre ADN
Des scientifiques ont reconstitué les chromosomes de patients présentant un nombre extrêmement élevé d'aberrations dans leur génome, susceptibles de modifier l'expression de gènes proches et de provoquer potentiellement des maladies. Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications en octobre 2022.
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"Nous commençons seulement à comprendre comment les mutations dans la partie non codante pourraient causer des maladies", explique le généticien Stefan Mundlos, chef du groupe de recherche Développement et maladie à l'Institut Max Planck de génétique moléculaire (MPIMG) et directeur de l'Institut de génétique médicale et humaine à la Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Cette étude nous aide à comprendre à quel point l'ADN non codant peut être critique et comment les réarrangements génomiques peuvent entraîner des maladies."
Une matière noire énigmatique
Il y a plus de 20 ans, Mundlos a traité un patient qui présentait une légère déficience intellectuelle. À l'époque, les techniques utilisées par les scientifiques pour scruter le génome d'une personne étaient rudimentaires. Mais même en utilisant un caryotype à l'ancienne, Mundlos a pu constater qu'elle présentait un nombre très inhabituel d'aberrations dans certains de ses chromosomes. Et pourtant, elle a survécu.
Ce cas inhabituel est resté dans un coin de l'esprit de Mundlos, et les cellules de la femme ont été congelées dans l'azote liquide jusqu'en 2019. C'est alors que Mundlos et les chercheurs post-doctoraux Robert Schöpflin et Uirá Souto Melo du MPIMG ont décidé d'examiner de plus près ses chromosomes à l'aide de nouveaux outils génomiques.
Les connaissances sur la génétique et son lien avec la maladie s'étaient alors développées. Il y a dix ans à peine, les scientifiques pensaient que seules les mutations des gènes codant pour des protéines provoquaient des maladies. Ces gènes codants ne représentent que deux pour cent du génome humain. Les 98 % restants étaient appelés "ADN poubelle".
Mais grâce aux progrès des technologies de séquençage, les scientifiques ont appris que même l'ADN non codant peut être d'une importance vitale. "Certaines parties de cet ADN peuvent contribuer à réguler l'expression des gènes et les mutations dans les régions non codantes peuvent entraîner des maladies", explique M. Melo. Étant donné le peu de connaissances sur l'ADN non codant, certains l'appellent la "matière noire" de notre ADN.
"Cette "matière noire" pourrait être dysfonctionnelle dans de nombreuses maladies", explique M. Melo. Seuls 40 % des patients atteints de maladies génétiques obtiennent un diagnostic, car les généticiens ne peuvent pas repérer d'erreurs évidentes dans les régions codantes. "Nous pensons qu'une fraction élevée de ces mutations se trouve dans les régions non codantes", affirme M. Melo. "Il doit en être ainsi, sinon nous passons à côté de quelque chose de très fondamental en biologie".
Un événement qui brise l'ADN
En 2011, des scientifiques ont signalé que l'ADN pouvait parfois éclater en morceaux lors d'un événement catastrophique appelé "chromothripsis". Les techniciens de réparation de la cellule essaient de réassembler les morceaux, mais avec autant de fragments, il n'est pas surprenant que le produit final ne ressemble pas toujours à l'original. S'il manque trop de pièces, la cellule meurt. Mais si le travail bâclé se produit dans une région "non codante", la personne peut potentiellement survivre. Parfois, les patients vont bien même avec l'ADN aberrant. D'autres fois, ils présentent une maladie génétique.
Mais les personnes présentant des réarrangements chromosomiques aussi extrêmes dans toutes leurs cellules sont rares. M. Melo affirme qu'il n'y a que quelques cas signalés dans le monde qui ont subi une chromothripsie et ont survécu. La patiente de Mundlos, il y a vingt ans, était l'une d'entre elles. Son ADN est devenu une ressource précieuse pour l'équipe, qui souhaitait explorer les mystères de l'ADN non codant.
L'origami cellulaire
L'équipe a réfléchi à la manière d'analyser son génome. Les techniques de séquençage du génome progressent rapidement, de même que les connaissances sur la manière dont l'ADN, qui mesure près de deux mètres de long, est comprimé dans le noyau d'une cellule de 0,05 mm de diamètre.
Au cours de cet emballage précis, des régions de l'ADN se replient en structures 3D appelées "domaines topologiquement associés" ou TAD. Il s'agit de complexes de gènes et d'éléments régulateurs disposés selon des formes distinctes, déterminées par leur séquence nucléotidique.
Melo et ses collègues ont utilisé un outil appelé Hi-C combiné au séquençage du génome pour lire la structure 3D de ces TADs. Ils ont ensuite pu reconstruire la structure de l'ADN du patient à haute résolution. "Nous avons été très surpris de détecter de nombreux réarrangements jusqu'alors inconnus avec cette méthode", déclare Melo. "Les individus atteints présentaient, en moyenne, 28 réarrangements génomiques différents dans le génome".
Collecter d'autres échantillons
Les scientifiques ont contacté d'autres généticiens qui auraient pu connaître des patients atteints de chromothripsie. L'équipe a finalement reçu des échantillons de onze patients. Dix d'entre eux présentaient une déficience intellectuelle, tandis qu'un autre ne présentait aucun trouble apparent. Certains d'entre eux étaient décédés, mais ils avaient accepté que leurs cellules soient utilisées à des fins de recherche.
Les scientifiques ont constaté que la plupart des aberrations chromosomiques étaient situées dans des parties inactives du génome. C'est la raison hypothétique pour laquelle les personnes ont survécu, dit Melo. Si les mutations avaient été situées dans une région active, elles auraient probablement été mortelles, ou les individus auraient présenté des troubles encore plus agressifs.
Mais si les aberrations se trouvaient dans des régions inactives, pourquoi de nombreux patients présentaient-ils une déficience intellectuelle ? Les scientifiques ont découvert que la forme des TAD avait changé. Et cela avait le potentiel d'affecter l'expression des gènes à proximité. En fait, plus un gène était proche du point de rupture chromosomique, plus il était susceptible d'être affecté.
"Cette étude montre le potentiel des nouvelles technologies de séquençage combinées à des algorithmes informatiques avancés pour comprendre les maladies génétiques rares et l'organisation de notre matériel génétique dans le noyau", explique Martin Vingron, directeur du MPIMG, qui a dirigé les efforts de calcul pour cette étude.
Il y a tellement de cassures chromosomiques dans la chromothripsie qu'il est difficile de dire laquelle d'entre elles a conduit au trouble observé, explique Martin Vingron. Mais grâce à l'amélioration des techniques, la lumière sera bientôt faite sur la matière noire de nos gènes. "Les techniques capables de séquencer chaque partie de l'ADN ne sont apparues qu'au cours des deux ou trois dernières années. Nous sommes vraiment à la frontière en ce moment".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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