Les inhibiteurs à base de sucre désarment l'agent pathogène Pseudomonas aeruginosa
Des chercheurs mettent au point un principe actif prometteur pour lutter contre les bactéries multirésistantes.
L'agent pathogène hospitalier Pseudomonas aeruginosa a besoin des protéines de liaison au sucre LecA et LecB pour former des biofilms ainsi que pour se fixer aux cellules hôtes et y pénétrer. Ces lectines sont donc des cibles appropriées pour les substances actives destinées à combattre les infections à Pseudomonas. Les chercheurs de Sarrebruck et de Fribourg ont maintenant produit des inhibiteurs puissants de LecA et LecB qui sont plus stables et solubles que les candidats médicaments précédents. Ces molécules optimisées ont été testées dans des essais de virulence et présentent des propriétés prometteuses pour le développement de nouveaux médicaments.
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Pseudomonas aeruginosa est une bactérie Gram négatif qui appartient au groupe des agents pathogènes ESKAPE hautement résistants aux antibiotiques et cliniquement pertinents. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), il s'agit de l'un des pathogènes critiques prioritaires car il est souvent résistant aux antibiotiques et ne dispose pas d'options de traitement. P. aeruginosa produit deux lectines, LecA et LecB, qu'elle utilise pour se lier à des molécules de sucre. Elle en a besoin pour adhérer aux cellules hôtes et pour former des biofilms, deux propriétés essentielles à la pathogénicité de la bactérie. Cela fait de ces lectines des cibles prometteuses pour les agents synthétiques qui neutralisent les propriétés pathogènes de la bactérie et contournent sa résistance aux antimicrobiens.
Le groupe de recherche du professeur Alexander Titz, de l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) et de l'Université de la Sarre, étudie des molécules permettant d'inhiber les lectines bactériennes, en particulier celles de P. aeruginosa. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l'Université de la Sarre. Le groupe, qui fait également partie du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), avait déjà mis au point des inhibiteurs de LecA très puissants, mais ils présentaient une faible solubilité dans l'eau et une stabilité limitée, ce qui empêchait leur analyse biologique ultérieure. Les résultats actuels proviennent d'un projet de recherche conjoint avec le groupe du professeur Winfried Römer à l'université de Fribourg et le pôle d'excellence CIBSS - Centre for Integrative Biological Signalling Studies. Römer et son équipe étudient comment les lectines LecA et LecB de P. aeruginosa influencent les processus physiologiques tels que la réponse immunitaire et la cicatrisation des plaies, et comment ces processus peuvent être empêchés par des inhibiteurs.
Les chercheurs ont réussi à améliorer considérablement les propriétés chimiques des précédents inhibiteurs de lectines. La modification ciblée des régions de liaison au sein des molécules a augmenté leur solubilité d'un facteur 1000 et renforcé leur stabilité chimique et métabolique. Les résultats de ce projet collaboratif ont été publiés en tant que "hot paper" dans la célèbre revue Angewandte Chemie.
La solubilité considérablement accrue des inhibiteurs de lectine a permis d'évaluer leur effet biologique dans des tests cellulaires. "Nous avons étudié l'influence des inhibiteurs sur la fonction biologique de LecA et le pouvoir invasif de P. aeruginosa", explique Römer. "Nous avons pu montrer que même des concentrations relativement faibles de l'inhibiteur de LecA sont suffisantes pour empêcher P. aeruginosa d'envahir les cellules hôtes." Ainsi, les inhibiteurs bloquent efficacement la liaison de LecA aux cellules humaines. "En plus de ces résultats positifs dans les essais cellulaires, nous avons également constaté que le nouvel inhibiteur peut être détecté dans l'urine pendant une longue période, ce qui ouvre potentiellement de nouvelles options de traitement pour les infections des voies urinaires", a déclaré Titz, chef du groupe de recherche sur la biologie chimique des hydrates de carbone à HIPS.
Ces résultats montrent que les candidats médicaments développés ont le potentiel de contourner la résistance aux antibiotiques d'agents pathogènes dangereux. En particulier, l'inhibition de la virulence médiée par LecA offre un point de départ prometteur pour de nouveaux agents destinés à traiter les infections souvent très problématiques à P. aeruginosa. Les résultats actuels constituent une première étape et ouvrent la voie au développement futur de nouvelles options thérapeutiques.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Zahorska, E., Rosato, F., Stober, K., Kuhaudomlarp, S., Meiers, J., Hauck, D., Reith, D., Gillon, E., Rox, K., Imberty, A., Römer, W.,* Titz, A.* (2022) Neutralizing the Impact of the Virulence Factor LecA from Pseudomonas aeruginosa on Human Cells with New Glycomimetic Inhibitors, Angew. Chem. Int. Ed.
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