Merck vise à doubler la productivité de la R&D en oncologie, neurologie et immunologie

"Nous sommes animés par l'ambition d'accélérer la découverte, le développement et la mise à disposition de médicaments innovants pour les patients atteints de cancer et de maladies neuroinflammatoires et à médiation immunitaire", a déclaré Danny Bar-Zohar, directeur mondial de la recherche et du développement et directeur médical du secteur Santé de Merck. "Grâce à un état d'esprit axé sur la simplicité de la conception et la discipline en matière de ressources, associé à la souplesse d'exécution, nous accélérerons la production de données de haute qualité qui soutiendront nos efforts visant à mettre au point plus de médicaments pour plus de patients, plus rapidement."

Pour accroître la productivité de la R&D, la société s'appuiera sur son expertise établie dans la biologie sous-jacente de ses domaines thérapeutiques ciblés, à savoir l'oncologie, la neurologie et l'immunologie, et tirera parti de ses capacités technologiques, en particulier de sa technologie de pointe de conjugaison anticorps-médicament (ADC).

Oncologie : Des approches synergiques pour attaquer le cancer au cœur de celui-ci

La stratégie de recherche et de développement de l'entreprise en oncologie se concentre sur l'ADN du cancer tout en s'appuyant sur le leadership existant dans des types de cancer clés, notamment les cancers de la tête et du cou, les cancers urothéliaux et colorectaux. Le pipeline oncologique est axé sur des approches synergiques ciblant les voies clés impliquées dans la survie des cellules cancéreuses, déployant des mécanismes pour frapper le cancer à son cœur :

• Délivrer des charges utiles endommageant l'ADN tumoral directement au cancer grâce à une technologie ADC de pointe.
• empêcher les cellules cancéreuses de réparer les dommages causés à l'ADN, en inhibant la réponse aux dommages causés à l'ADN (DDR)
• Rétablir la sensibilité à l'apoptose, le mécanisme de mort naturelle des cellules, que le cancer peut inhiber.

L'actif principal du portefeuille de produits oncologiques est le xevinapant, un inhibiteur IAP (Inhibiteur de la protéine d'apoptose) oral puissant et expérimental, premier de sa catégorie, évalué dans le cadre du traitement curatif du carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou (LA SCCHN) - un domaine qui n'a pas connu d'avancées significatives en matière de traitement au cours des 20 dernières années. Xevinapant, dont la licence a été accordée par Debiopharm en mars 2021, s'appuie sur la longue expérience et la grande expertise de la société dans le domaine du SCCHN. Sur la base du profil d'efficacité et de sécurité prometteur observé dans l'essai de phase II et du besoin urgent de nouveaux traitements, la société évalue le xevinapant dans deux essais cliniques de phase III en cours, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, dans le but de transformer la norme de soins : l'étude TrilynX (NCT04459715) chez les patients atteints d'un SCCHN LA non réséqué, et l'étude XRay Vision (NCT05386550) chez les patients atteints d'un SCCHN LA réséqué qui présentent un risque élevé de rechute et ne sont pas éligibles au cisplatine. D'autres études externes et des données réelles devraient permettre d'élucider le potentiel du xevinapant dans d'autres segments de patients.

Le vaste portefeuille d'inhibiteurs sélectifs et puissants de la DDR de la société comprend plusieurs agents en cours de développement qui inhibent directement les voies de la DDR nécessaires à la survie des cellules cancéreuses. En s'attaquant à l'instabilité génétique inhérente aux cellules cancéreuses, ces agents ont le potentiel d'exploiter cette faiblesse et de faire pencher la balance thérapeutique dans les cancers difficiles à traiter. L'inhibiteur oral d'ATR (ataxia telangiectasia et Rad3-related) M1774, qui a été conçu comme une molécule potentiellement la meilleure de sa catégorie, est le principal actif DDR du portefeuille. Des résultats d'escalade de dose récemment présentés ont montré que le M1774, à son niveau d'expansion de dose recommandé, présentait une exposition pharmacologiquement robuste et un profil de sécurité favorable. Le M1774 présente un large potentiel en association avec d'autres inhibiteurs de la DDR et d'autres médicaments, ainsi qu'en monothérapie dans le bon contexte génomique. Le portefeuille DDR comprend également des inhibiteurs de l'ATM (ataxie-télangiectasie mutée) et de l'ADN-PK (protéine kinase ADN-dépendante) et a été récemment complété par une collaboration avec Nerviano Medical Sciences avec l'option d'un accord de licence sur l'inhibiteur sélectif de nouvelle génération de la PARP1 (poly (ADP-ribose) polymérase) NMS-293.

Au début de cette année, le M9140, le premier ADC développé à l'aide de la technologie propre à la société, est entré dans la phase d'essais sur l'homme. L'étude de phase Ia en cours évalue le M9140 chez des patients atteints de cancer colorectal. M9140 est un ADC anti-CEACAM5 avec une charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase 1 (exatecan) qui a été conçue rationnellement pour une stabilité en circulation et une activité supérieure de destruction des cellules cancéreuses avec une large fenêtre thérapeutique. M9140 présente également un potentiel synergique avec l'inhibition de la DDR.

Neurologie et Immunologie : L'expansion s'appuie sur les forces en neurologie et en biologie immunitaire

Dans le domaine de la neurologie et de l'immunologie, Merck vise à élargir son portefeuille de produits pour la sclérose en plaques (SEP) avec l'évobrutinib, un inhibiteur expérimental, oral, pénétrant dans le SNC et hautement sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), susceptible de devenir une option thérapeutique de premier ordre pour la sclérose en plaques récurrente (SEP). Dans une étude de phase II et de suivi, l'évobrutinib est le premier inhibiteur de la BTK (BTKi) à démontrer une efficacité clinique soutenue pour les personnes atteintes de RMS jusqu'à trois ans et demi et à avoir un impact sur les biomarqueurs précoces de l'inflammation centrale en cours qui sont en corrélation avec la progression de la maladie, notamment l'expansion lente du volume des lésions et les niveaux de protéine de la chaîne légère des neurofilaments dans le sang.

Dans les études précliniques, l'évobrutinib a modulé à la fois les cellules B et les macrophages (dans la périphérie)/microglie (dans le cerveau). Cette approche a le potentiel d'avoir un impact positif à la fois sur la progression causée par les rechutes et sur la progression silencieuse se produisant indépendamment des rechutes. Au cours de la phase II, l'étude de détermination de la dose de BTKi a démontré que la dose BID permettait d'atteindre une efficacité maximale avec une occupation de >95% des BTK maintenue chez 98% des patients avant la dose suivante. Les résultats de la phase III pour l'évobrutinib sont attendus au quatrième trimestre 2023.

Merck cherche également à se développer dans le domaine de la neurologie en évaluant le potentiel de la cladribine orale dans les maladies neurologiques où l'inflammation est un moteur principal, comme la myasthénie généralisée.

La société cherche à diversifier son portefeuille de produits en immunologie et à accélérer la R&D en se concentrant sur des cibles dont la biologie a été prouvée par de nouvelles modalités. L'étude WILLOW de phase II en cours sur l'enpatoran, un inhibiteur de TLR7/8, dans le lupus érythémateux cutané et systémique, est un élément clé de ces efforts. En s'appuyant sur l'expertise en neurologie, la société lance une étude de preuve de concept dans les conditions neuromusculaires dermatomyosite et polymyosite avec l'enpatoran en 2023. Ces affections ont un besoin médical non satisfait élevé, caractérisé par une faiblesse musculaire progressive et présentent des schémas d'activation immunitaire et d'expression de TLR7/8 semblables à ceux du lupus.

Les patients comptent sur nous. En nous appuyant sur nos forces existantes et en maximisant les synergies au sein de notre portefeuille de produits découverts en interne et avec des actifs externes, nous assurerons une productivité durable en matière de R&D qui conduira à des médicaments innovants pour les patients qui en ont besoin", a ajouté M. Bar-Zohar.