Faire la lumière sur le protéome obscur
La chimioprotéomique dessine le paysage des cibles des médicaments HDAC
La protéomique basée sur la spectrométrie de masse est la science des protéines à grande échelle qui permet de surveiller l'abondance de milliers de protéines dans un échantillon en même temps. Il s'agit donc d'un outil de lecture particulièrement bien adapté pour découvrir quelles protéines sont ciblées par une petite molécule. Une équipe de recherche internationale a étudié cette question en utilisant la protéomique chimique.
Le chef du groupe de protéomique chimique, le Dr Guillaume Médard, et son groupe de recherche au laboratoire.
Uli Benz / TUM
Les inhibiteurs d'histone désacétylase (HDAC) sont une classe de médicaments utilisés en oncologie. Une équipe internationale de chercheurs de l'Université technique de Munich (TUM), de l'Université Cornell d'Ithaca (États-Unis), du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) de Heidelberg et de l'Université Martin Luther de Halle-Wittenberg a étudié plus en détail les effets de certains médicaments HDAC. Les scientifiques ont cherché à savoir si ces épidémicaments affectent des protéines autres que les HDAC qu'ils sont censés inhiber.
"Pour ce faire, la déconvolution des cibles par protéomique chimique est la méthode de choix. C'est pourquoi nous avons d'abord créé de nouveaux outils chimiques - les matrices d'affinité - qui nous permettent de profiler systématiquement les HDAC", explique le Dr Guillaume Médard, chef du groupe de protéomique chimique de la chaire de protéomique et de bioanalyse de la TUM, dirigée par le professeur Bernhard Küster.
Profilage des médicaments HDAC par protéomique chimique
"J'ai établi le profil de 53 médicaments et la plupart d'entre eux, mais pas tous, ont atteint la cible HDAC visée", a déclaré Severin Lechner, candidat au doctorat à la TUM School of Life Sciences. "Il y a toutefois eu quelques surprises. Les médicaments utilisés dans des centaines d'études scientifiques n'étaient pas aussi sélectifs qu'on l'avait supposé. Beaucoup avaient des cibles supplémentaires qui n'étaient pas connues auparavant.
Ces résultats soulignent la puissance des approches protéomiques, car elles permettent de sonder la liaison à des milliers de protéines à la fois. Enfin, l'équipe a identifié plusieurs molécules présentant une sélectivité exceptionnelle, ce qui en fait des inhibiteurs de choix pour les futures études scientifiques.
Le paysage des cibles des médicaments HDAC
"La découverte la plus inattendue a été que MBLAC2 est hors cible pour la moitié des molécules profilées", poursuit Lechner. Cette protéine n'est pas bien caractérisée. Par coïncidence, l'équipe du professeur Maurine Linder à Cornell a fait des recherches sur elle au même moment. Les deux groupes ont collaboré et confirmé que la protéine est effectivement empêchée de remplir sa fonction en présence des médicaments.
En collaboration avec le groupe du professeur Michael Pfaffl de la TUM, Lechner a examiné les effets phénotypiques inexpliqués de certains médicaments et a prouvé que l'inhibition ou le knock-down de MBLAC2 entraîne une accumulation de vésicules extracellulaires dans l'espace extracellulaire. Les vésicules extracellulaires sont de petites particules membranaires sécrétées par les cellules et transportées dans tout le corps pour transmettre des biomolécules et des informations entre les cellules et les tissus.
La recherche fondamentale pour fabriquer les médicaments de demain
"Nous sommes enthousiastes car nous avons découvert un nouvel acteur dans ce domaine de la biologie qui englobe notamment les exosomes, qui jouent des rôles cruciaux en neurologie, en immunologie et en oncologie", explique Médard. "Nous sommes maintenant en train de concevoir des molécules qui ne frappent que MBLAC2 afin de pouvoir sonder cette protéine obscure dans une série de systèmes modèles."
Cette étude sera utile à ceux qui veulent utiliser des inhibiteurs d'HDAC pour sonder la biologie ou pour un usage thérapeutique. Elle aide à choisir le bon outil chimique. C'est également un ensemble de données précieuses pour les chimistes médicinaux qui doivent comprendre comment les structures chimiques sont liées à la puissance et à la sélectivité pour fabriquer les médicaments de demain.
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