Éxito en la investigación enzimática: se desarrolla una nueva clase de principios activos
"En cambio, las sustancias anteriores solían tener un efecto inespecífico y provocar efectos secundarios no deseados"
En el interior de las células, dos importantes enzimas actúan como pequeños centros reguladores: las dipeptidil peptidasas 8 y 9 (abreviado DPP8/9). Entre otras cosas, regulan las reacciones inflamatorias e influyen en la supervivencia o muerte de una célula. Estos mecanismos son especialmente importantes en las células cancerosas. Con la ayuda de fármacos que inhiben la DPP8/9 se puede actuar contra los tumores. Sin embargo, hasta ahora se carecía de compuestos activos que desactivaran o inhibieran selectivamente sólo estas dos enzimas sin alterar otras proteínas y procesos importantes del organismo.
Los investigadores del Centro de Biotecnología Médica (ZMB) de la Universidad de Duisburg-Essen han logrado un gran avance: han desarrollado una nueva clase de inhibidores que muestran una elevada selectividad hacia DPP8/9. Acaban de publicar sus resultados en la revista Nature Communications.
Para su estudio, los investigadores examinaron detenidamente el inhibidor natural sulfostina. Se sabe que la sulfostina inhibe otra enzima (DPP4). Los científicos modificaron la estructura de una zona específica de la sulfoestina, conocida como "ojiva". A partir de ahí, desarrollaron las llamadas N-fosfonopiperidonas, moléculas que encajan perfectamente en el sitio activo de la DPP8/9. "Estos nuevos compuestos inhiben la DPP8/9", explica el investigador. "Estos nuevos compuestos inhiben la DPP8/9 con una gran eficacia y, al mismo tiempo, apenas interfieren en otros procesos celulares. Por el contrario, las sustancias anteriores solían tener un efecto inespecífico y provocar efectos secundarios no deseados", explica el Prof. Dr. Markus Kaiser, de la ZMB. Su equipo ha desempeñado un papel fundamental en el desarrollo. Los socios fueron el grupo de investigación de la Prof. Dra. Doris Hellerschmied (también del ZMB), el Hospital Universitario de Friburgo y una empresa biotecnológica.
"Nuestro estudio demuestra que es posible inhibir de forma específica y selectiva la DPP8/9 ajustando con precisión la estructura de las sustancias naturales, un paso importante en el camino hacia nuevas terapias con pocos efectos secundarios", afirma Kaiser. Las moléculas recién desarrolladas no sólo podrían ser importantes para la terapia del cáncer, sino también para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
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Publicación original
Leonard Sewald, Werner W. A. Tabak, Lorenz Fehr, Samuel Zolg, Maja Najdzion, Carlo J. A. Verhoef, David Podlesainski, Ruth Geiss-Friedlander, Alfred Lammens, Farnusch Kaschani, Doris Hellerschmied, Robert Huber, Markus Kaiser; "Sulphostin-inspired N-phosphonopiperidones as selective covalent DPP8 and DPP9 inhibitors"; Nature Communications, Volume 16, 2025-4-3
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