Desarrollo eficiente de fármacos con menos ratones
Gran potencial para reducir el número de animales de laboratorio
Los nuevos principios activos, como los anticuerpos, suelen probarse individualmente en animales de laboratorio. Los investigadores de la UZH han desarrollado una tecnología que permite probar simultáneamente unos 25 anticuerpos en un solo ratón. Esto no sólo acelerará la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos, sino que también reducirá enormemente el número de animales de laboratorio necesarios.
Muchos medicamentos modernos se basan en anticuerpos. Estas proteínas identifican de forma muy específica una determinada estructura en la superficie de las células o moléculas y se unen a ella (puede tratarse de un receptor que sobresale de la envoltura celular). En el caso de los anticuerpos y otros productos bioterapéuticos basados en proteínas, antes de probarlos en humanos es necesario realizar pruebas preclínicas exhaustivas en animales.
Ensayo simultáneo de 25 anticuerpos en un ratón
En la actualidad, los anticuerpos candidatos se analizan individualmente en modelos animales. Normalmente se utiliza un gran número de animales de laboratorio para realizar cada prueba. Por este motivo, los ensayos preclínicos representan una gran proporción de los animales utilizados en la industria farmacéutica. Una posible solución sería probar varias sustancias simultáneamente en un solo animal. Sin embargo, hasta ahora este método estaba restringido a un máximo de cuatro principios activos por animal.
Investigadores de la Universidad de Zúrich (UZH) dirigidos por Markus Seeger, del Instituto de Microbiología Médica, y Johannes vom Berg, del Instituto de Ciencia Animal de Laboratorio, han logrado superar esta restricción. "El método que hemos desarrollado nos permite probar 25 anticuerpos diferentes simultáneamente en un solo ratón. Esto acelera el proceso y reduce el número de animales necesarios", afirma vom Berg. Para realizar este estudio, el equipo utilizó anticuerpos que ya están aprobados como fármaco o en fase de desarrollo clínico.
Fragmentos de proteínas como códigos de barras para el análisis
Los fármacos deben reunir varias propiedades para tener éxito: el principio activo se libera lentamente, por lo que puede desarrollar su efecto en el organismo durante un periodo prolongado. Se une con precisión a una estructura diana específica y se acumula en el órgano correspondiente. Además, la sustancia sólo se propaga de forma limitada en otros tejidos y órganos, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios.
Para poder analizar individualmente las propiedades de los anticuerpos a partir de las complejas muestras de plasma o tejidos de los ratones, los investigadores desarrollaron una forma de códigos de barras. Están formados por fragmentos proteicos definidos -conocidos como flycodes- que pueden utilizarse para marcar individualmente cada anticuerpo. Una vez administrados al ratón, los anticuerpos candidatos individuales pueden separarse de la mezcla y analizarse por separado. "Nuestros resultados demuestran que la tecnología flycode proporciona datos preclínicos de alta calidad sobre los anticuerpos investigados. Obtenemos muchos más datos con menos ratones y los datos son de mejor calidad porque los análisis pueden compararse directamente", afirma Seeger.
Gran potencial para reducir el número de animales de laboratorio
Los investigadores también demostraron que los anticuerpos encuentran correctamente sus estructuras diana en el cuerpo de los animales: por ejemplo, dos de los anticuerpos utilizados en medicina oncológica identificaron con fiabilidad el receptor EGF que las células tumorales llevan principalmente en la superficie. La acumulación dirigida en el tejido tumoral también funcionó en una mezcla con otros 20 anticuerpos. Esto demuestra que los flycodes no comprometen la eficacia de los anticuerpos en un organismo vivo.
Además, el equipo utilizó flycodes para analizar las propiedades y los datos de una serie de 80 biomoléculas sintéticas similares a fármacos -conocidas como sybodies- de forma eficiente en un solo experimento. "Utilizando recursos mínimos, la tecnología flycode permite una comparación directa de candidatos a fármacos en condiciones experimentales idénticas. Está llamada a hacer avanzar los procesos de descubrimiento preclínico de forma mucho más eficiente en el futuro", afirma Markus Seeger. Todos los datos de este estudio proceden de sólo 18 ratones. En principio, este nuevo método puede multiplicar por 100 el número de animales necesarios.
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Publicación original
Justin D. Walter, Michal Beffinger, Pascal Egloff, Iwan Zimmermann, Lea M. Hürlimann, Fabian Ackle, Matthias Seifert, Sebastian Kobold, Johannes vom Berg, Markus A. Seeger; "Flycodes enable simultaneous preclinical analysis for dozens of antibodies in single cassette–dosed mice"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 122, 2025-3-17
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