Nuevo método para sintetizar valiosos compuestos farmacológicos fluorados
Investigadores de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han sido pioneros en una nueva transformación catalítica que convierte los epóxidos en oxetanos fluorados, una clase de moléculas farmacológicas codiciadas pero difíciles de fabricar que escapaban a la preparación sintética desde hace años. Al abrir una vía de acceso a estos valiosos andamiajes farmacológicos, este descubrimiento abre potencialmente la puerta a nuevos medicamentos para aplicaciones en el descubrimiento de fármacos.
De izquierda a derecha: El Dr. Tan Tong-De, el profesor adjunto Koh Ming Joo y la Sra. Wang Yu-Qi, del Departamento de Química de la NUS, fueron miembros clave del equipo de investigación multidisciplinar que desarrolló el novedoso sistema catalítico para sintetizar compuestos farmacológicos fluorados.
National University of Singapore
El equipo de investigación estuvo dirigido por el profesor asociado Koh Ming Joo, del Departamento de Química de la NUS, junto con el profesor Eric Chan, del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la NUS, y el profesor Liu Peng, de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos).
Los heterociclos de cuatro miembros, como oxetanos y β-lactonas, son motivos comunes en productos naturales y farmacéuticos, con numerosos ejemplos documentados tanto en estudios sintéticos como biológicos. La introducción de flúor en moléculas orgánicas a menudo confiere atributos deseables, lo que ha contribuido a obtener resultados satisfactorios en el descubrimiento de fármacos. En este sentido, la sustitución isostérica de una unidad CH2 en un oxetano (o de un grupo C=O en una β-lactona) por CF2 da lugar a los α,α-difluoro-oxetanos, una apreciada clase de compuestos heterocíclicos con atributos combinados de heterociclos de anillo pequeño y flúor. Aunque estos oxetanos fluorados resultan muy prometedores como compuestos principales para el desarrollo de nuevos medicamentos, su preparación sintética ha sido en gran medida eludida por los químicos.
Según el profesor adjunto Koh, "las formas tradicionales de construir el anillo de oxetano no pueden producir directamente α,α-difluoro-oxetanos, debido a la falta de precursores o reactivos adecuados que contengan flúor, o ambos. Además, la química tradicional suele provocar complicaciones como la ruptura del anillo, la defluoración y otras reacciones secundarias no deseadas. Estaba claro que se necesitaba un nuevo enfoque sintético".
Un método novedoso para sintetizar oxetanos fluorados
Los investigadores se desviaron de la lógica estándar de síntesis diseñando una nueva estrategia que inserta selectivamente una especie de difluorocarbeno en la estructura de epóxidos de tres miembros fácilmente disponibles. Este proceso se ve facilitado por un catalizador de cobre de bajo coste, que estabiliza el difluorocarbeno generado a partir de un precursor organofluorado disponible en el mercado. El complejo de difluorocarbenoide de cobre resultante se coordina con el epóxido y desencadena la escisión del anillo y la ciclación selectivas, para obtener el producto α,α-difluoro-oxetano deseado a través de un metalaciclo intermedio. Los estudios computacionales del grupo del profesor Liu permitieron comprender el nuevo modo de reactividad y su mecanismo subyacente. Además, los estudios de lipofilia y estabilidad metabólica realizados por el equipo de la profesora Chan respaldaron el potencial de estos oxetanos fluorados como valiosos andamiajes farmacológicos.
Para demostrar la utilidad práctica de su método, los investigadores sintetizaron con éxito análogos fluorados de oxetanos, β-lactonas y carbonilos farmacóforos que suelen encontrarse en diversos compuestos biológicamente activos. Los mapas de potencial electrostático calculados del oxetano isostérico, el α,α-difluoro-oxetano y la β-lactona indicaron además el potencial de estos compuestos para servir como análogos entre sí.
"Al inventar una ruta fiable hacia los oxetanos fluorados, ahora podemos incorporar estos motivos al diseño de nuevas terapias de moléculas pequeñas. Esto abre interesantes oportunidades para desarrollar nuevos medicamentos que podrían tratar enfermedades hasta ahora incurables", añadió el profesor adjunto Koh.
Se están realizando estudios para investigar las propiedades biológicas de estos análogos de fármacos recién sintetizados y ampliar la metodología a otras clases de compuestos heterocíclicos similares a fármacos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
