Bloqueadores de ácido extraviados
Los bloqueadores de la acidez del grupo de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos populares que previenen y alivian las molestias estomacales. Los IBP se activan en las células productoras de ácido del estómago y bloquean allí su producción. Investigadores del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ) descubrieron por sorpresa que las proteínas portadoras de zinc, presentes en todas las células, también pueden activar los IBP sin la presencia de ácido estomacal. El resultado podría ser clave para entender los efectos secundarios de los IBP.
Un exceso de ácido estomacal puede provocar acidez, pero también dolencias crónicas, como gastritis o incluso una úlcera de estómago. Para el tratamiento, los médicos suelen recetar un inhibidor de la bomba de protones (IBP), a menudo denominado bloqueador de la acidez. Algunos ejemplos son los principios activos pantoprazol, omeprazol o rabeprazol. Los IBP se unen y bloquean una enzima de las células parietales del estómago, la llamada bomba de protones, y reducen así eficazmente la producción de ácido gástrico.
Los IBP son los llamados profármacos, es decir, se toman como un precursor inactivo. Su activación en el principio activo propiamente dicho es provocada por los protones. La presencia de muchos protones es el sello distintivo de un ácido. La bomba de protones de la pared intestinal suministra los protones para la acidificación del líquido gástrico. Dado que existe una concentración especialmente elevada de protones en las inmediaciones de la bomba de protones, los IBP se activan localmente. La activación dependiente de los protones garantiza que los IBP prácticamente sólo ataquen y paralicen la bomba de protones, al menos según la doctrina anterior.
Aunque la ingesta temporal de IBP suele tolerarse muy bien y se considera inocua, su uso a largo plazo entraña riesgos para la salud. Entre otras cosas, la literatura especializada habla de un posible aumento del riesgo de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares, demencia y propensión a las infecciones. Por ello, se plantea la cuestión de si los IBP también se activan fuera del estómago e influyen en otras proteínas, es decir, independientemente de un entorno con alta concentración de protones.
Investigadores dirigidos por el bioquímico Tobias Dick y el químico Aubry Miller, ambos del DKFZ, han abordado conjuntamente esta cuestión. Utilizaron la llamada química del clic, una estrategia para etiquetar moléculas que fue galardonada con el Premio Nobel hace tres años. La utilizaron para rastrear el principio activo rabeprazol, un representante típico de los IBP, en células humanas en la placa de cultivo, lejos de un entorno ácido.
El equipo hizo una observación sorprendente: el IBP se activaba en el interior de las células, de pH neutro, donde se combinaba con docenas de proteínas. Un análisis más detallado demostró que se trataba de proteínas de unión al zinc. "Esto nos llevó a la hipótesis de que el zinc unido a proteínas puede provocar la activación de los PPI, independientemente de la presencia de protones", explica la bióloga Teresa Marker, primera autora de la publicación.
En el curso de investigaciones posteriores, los investigadores pudieron demostrar que el zinc unido a proteínas forma realmente un enlace químico con el IBP, lo que conduce a la activación del IBP. El IBP activado es muy reactivo y se une a la proteína portadora de zinc in situ. Esto, a su vez, altera la estructura y la función de la proteína atacada.
"Desde un punto de vista químico, este resultado tiene sentido porque el zinc puede imitar el efecto de los protones y comportarse como un ácido", explica el químico Aubry Miller, del DKFZ.
Entre las proteínas portadoras de zinc más atacadas por la IPP, algunas tienen una función en el sistema inmunitario. Sin embargo, todavía hay que investigar en otros estudios si el mecanismo de activación recién descubierto está relacionado con los efectos secundarios conocidos o sospechados de los IBP. "Estos resultados abren nuevas perspectivas para comprender mejor los efectos secundarios de los IBP", resume Tobias Dick.
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Publicación original
Teresa Marker, Raphael R. Steimbach, Cecilia Perez-Borrajero, Marcin Luzarowski, Eric Hartmann, Sibylle Schleich, Daniel Pastor-Flores, Elisa Espinet, Andreas Trumpp, Aurelio A. Teleman, Frauke Gräter, Bernd Simon, Aubry K. Miller, Tobias P. Dick; "Site-specific activation of the proton pump inhibitor rabeprazole by tetrathiolate zinc centres"; Nature Chemistry, 2025-2-20
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