Péptido terapéutico contra la debilidad aguda del músculo cardíaco
En la actualidad, una empresa de nueva creación prepara estudios clínicos
Investigadores de la Universidad de Heidelberg, el Hospital Universitario de Heidelberg (UKHD) y el Instituto de Estudios Teóricos de Heidelberg (HITS) han desarrollado un péptido sintético basado en la proteína natural S100A1, un "combustible" casi universal para corazones debilitados. Los investigadores combinaron métodos asistidos por ordenador con estudios de laboratorio para investigar el efecto terapéutico de la llamada molécula peptídica S100A1ct. Los resultados se han publicado en la revista "Circulation".
La proteína S100A1 se produce en las células del músculo cardiaco y es un importante controlador de la función cardiaca: regula la acción de bombeo del corazón, estabiliza el ritmo cardiaco, garantiza un suministro suficiente de energía y protege eficazmente contra el crecimiento inadaptado, por ejemplo tras un infarto, que normalmente conduce a la debilidad del músculo cardiaco y a la insuficiencia cardiaca. Para un futuro uso terapéutico de esta proteína, científicos de la Facultad de Medicina de Heidelberg y de las Facultades de Ciencias de la Ingeniería y Biociencia de la Universidad de Heidelberg desarrollaron una versión sintética de la proteína combinando el modelado de proteínas por ordenador y estudios de eficacia en células musculares cardiacas y animales. Este enfoque condujo paso a paso a un fármaco proteico optimizado que podría abrir nuevas opciones terapéuticas para la insuficiencia cardiaca aguda.
El grupo de investigación dirigido por la Dra. Julia Ritterhoff y el Profesor Dr. Patrick Most, Jefe de la Sección de Cardiología Molecular y Traslacional del Departamento de Cardiología, Angiología y Neumología de la UKHD, lleva más de 20 años estudiando la proteína S100A1. El equipo ha dilucidado numerosas funciones de la proteína en el sistema cardiovascular y, basándose en este trabajo, ya ha desarrollado métodos de terapia génica para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica. Estos métodos están siendo preparados para estudios clínicos por una empresa de nueva creación surgida de la Universidad de Heidelberg y la UKHD.
Parte de la proteína natural como agente activo contra la insuficiencia cardíaca aguda
Curiosamente, sólo una sección específica de la proteína parece ser responsable de los efectos terapéuticos de la S100A1 en el músculo cardiaco. "De este conocimiento molecular surgió la idea de utilizar únicamente la parte putativamente activa de la proteína S100A1 como agente terapéutico", explica el Dr. Ritterhoff. Este breve fragmento de proteína, el llamado péptido, puede producirse sintéticamente y aplicarse directamente por vía intravenosa como fármaco de eficacia terapéutica inmediata. Este concepto medicinal con regulación precisa de la función contráctil del corazón mediante una dosificación adecuada sería concebible, por ejemplo, en el contexto del tratamiento médico intensivo de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada. En cambio, la terapia génica está dirigida contra la insuficiencia cardíaca crónica.
El desarrollo de este concepto traslacional de diseño de fármacos basado en estructuras sólo fue posible gracias a la colaboración con el grupo de "Modelado Molecular y Celular" dirigido por la profesora Dra. Rebecca Wade en el HITS y el Centro de Biología Molecular de la Universidad de Heidelberg (ZMBH). El planteamiento consistió en integrar experimentos con células y animales del músculo cardiaco y modelización molecular computacional. "Para este proyecto, nuestro laboratorio desarrolló una línea de modelización asistida por ordenador a medida para modelizar la estructura molecular del péptido y las interacciones con los efectores moleculares previstos en las células cardiacas enfermas. La modelización computacional guió el diseño de experimentos específicos para investigar los mecanismos moleculares. De este modo, los puntos fuertes del modelado asistido por ordenador y la experiencia experimental del laboratorio del Dr. Ritterhoff y el Prof. Most se complementaron de forma muy eficaz", afirma el Prof. Wade.
El péptido actúa de forma segura y terapéutica en modelos preclínicos clínicamente relevantes de insuficiencia cardíaca
En su trabajo, los dos equipos desarrollaron la estructura básica del nuevo péptido y predijeron sus posibles interacciones con otras proteínas en las células del músculo cardiaco. Utilizaron diversos modelos preclínicos moleculares, celulares y animales para demostrar que el nuevo péptido terapéutico es seguro y eficaz para revertir la insuficiencia cardíaca y que incluso protege contra las arritmias letales. "Lo especial del mecanismo molecular de S100A1ct es que aumenta la función cardiaca del corazón debilitado y, al mismo tiempo, protege contra las arritmias. Los fármacos actualmente disponibles, que se utilizan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada en cuidados intensivos, aumentan temporalmente el gasto cardíaco, pero pueden tener profundos efectos negativos sobre el ritmo cardíaco y empeorar el pronóstico de nuestros pacientes", explica el Prof. Most. "Por tanto, consideramos que el péptido S100A1ct es un verdadero avance y está especialmente indicado para la administración intravenosa en caso de caída aguda de la función cardiaca, que puede producirse tras un infarto grave o una miocarditis, por ejemplo." Sin embargo, antes de que pueda utilizarse en la clínica, hay que llevar a cabo un desarrollo preclínico y evaluaciones de seguridad.
El marco de esta fructífera cooperación fue la Iniciativa Informática para la Vida (I4L), financiada por la Fundación Klaus Tschira. El proyecto recibió apoyo financiero adicional del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular, con financiación para proyectos traslacionales del Ministerio Federal de Educación e Investigación con cargo al programa "Estudios preclínicos de confirmación". Los socios colaboradores fueron equipos del Centro de Medicina Traslacional de la Universidad de Temple, Filadelfia (EE.UU.), los departamentos de cirugía cardiaca de la Universidad de Pensilvania (EE.UU.) y el Hospital Universitario de Essen, así como el Departamento de Farmacología Clínica y Farmacoepidemiología del UKHD. Los equipos buscan ahora colaboraciones con la industria biofarmacéutica para llevar el péptido al uso clínico.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Dorothea Kehr, Julia Ritterhoff, Manuel Glaser, Lukas Jarosch, Rafael E. Salazar, Kristin Spaich, Karl Varadi, Jennifer Birkenstock, ... Andreas Jungmann, Cornelius Busch, Paul J. Mather, Arjang Ruhparwar, Martin Busch, Mirko Völkers, Rebecca C. Wade, Patrick Most; "S100A1ct: A Synthetic Peptide Derived From S100A1 Protein Improves Cardiac Performance and Survival in Preclinical Heart Failure Models"; Circulation, 2024-11-21
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