Descifrando las tácticas del VIH
Investigadores del HIRI aportan nuevos conocimientos sobre la regulación genética del virus causante del sida
Un equipo de científicos del Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones por ARN (HIRI) de Würzburg y de la Universidad de Ratisbona ha desvelado cómo el VIH-1, el virus responsable del sida, secuestra hábilmente la maquinaria celular para su propia supervivencia. Al diseccionar la interacción molecular entre el virus y su huésped, los investigadores identificaron nuevas estrategias empleadas por el VIH-1 para asegurar su replicación y suprimir las defensas celulares del huésped. El estudio se publicó en la revista Nature Structural and Molecular Biology.
El VIH-1, como otros virus, carece de la maquinaria necesaria para producir sus propias proteínas y debe depender de la célula huésped para traducir sus instrucciones genéticas. Tras entrar en las células huésped, se hace con el control del proceso de traducción, que convierte el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en proteínas. "En este estudio, combinamos el perfil ribosómico, la secuenciación del ARN y el sondeo estructural del ARN para cartografiar con un detalle sin precedentes el panorama de la traducción del virus y el huésped, así como las pausas durante la replicación del virus", explica Neva Caliskan, autora del estudio. Neva Caliskan fue jefa de grupo en el Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones Basadas en el ARN (HIRI) de Würzburg, una sede del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) de Braunschweig en cooperación con la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), y actualmente es Directora del Departamento de Bioquímica III de la Universidad de Regensburg.
Códigos trampa de la traducción viral
Uno de los principales hallazgos fue el descubrimiento en el ARN del VIH-1 de unos elementos hasta entonces desconocidos, denominados marcos abiertos de lectura ascendentes (uORF) y marcos abiertos de lectura internos (iORF). Estos "fragmentos de genes ocultos" pueden desempeñar un papel crucial en el ajuste de la producción de proteínas víricas, así como en la interacción con el sistema inmunitario del huésped. "Por ejemplo, los uORFs y los iORFs pueden actuar como reguladores, asegurando un calendario y unos niveles precisos de síntesis de proteínas", explica Anuja Kibe, investigadora postdoctoral en el HIRI y primera autora del estudio, publicado en la revista Nature Structural and Molecular Biology.
Otro descubrimiento importante fue una intrincada estructura de ARN cerca del "sitio de cambio de marco" crítico en el genoma viral. Este sitio de cambio de marco es esencial para que el virus produzca las proporciones correctas de dos proteínas clave, Gag y Gag-Pol, necesarias para ensamblar partículas infecciosas y replicar el VIH-1. Los investigadores demostraron que este pliegue ampliado del ARN no sólo promueve las colisiones de los ribosomas antes del sitio -un mecanismo que parece regular la traducción-, sino que también mantiene la eficacia del cambio de marco. "Nuestro equipo también demostró que atacar esta estructura de ARN con moléculas antisentido podría reducir significativamente la eficiencia del cambio de marco en casi un 40%, lo que ofrece una nueva vía prometedora para el desarrollo de fármacos antivirales", informa Caliskan.
Un juego de prioridades
Redmond Smyth, antiguo jefe de grupo de jóvenes investigadores Helmholtz en el HIRI y actual jefe de grupo en el Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) de Estrasburgo (Francia), menciona: "Curiosamente, nuestro análisis reveló que, aunque los ARNm del VIH-1 se traducen de forma eficiente a lo largo de la infección, el virus suprime la producción de proteínas del huésped, sobre todo en la fase de iniciación de la traducción". Esto permite al VIH-1 dar prioridad a sus propias necesidades mientras paraliza eficazmente los mecanismos de defensa del huésped. De este modo, el virus puede manipular la maquinaria de la célula huésped de forma que se mantenga robusta incluso en condiciones de estrés.
Más que atascos
Los investigadores también observaron que los ribosomas colisionan en regiones específicas del ARN vírico, especialmente aguas arriba del sitio de cambio de marco. "Estas colisiones no son accidentales, sino pausas estrechamente reguladas que pueden influir en la forma en que los ribosomas interactúan con las estructuras posteriores del ARN", afirma Florian Erhard, coautor del estudio y Catedrático de Inmunología Computacional de la Universidad de Ratisbona.
En conjunto, el estudio no sólo proporciona un mapa detallado del paisaje traslacional de las células infectadas por el VIH-1, sino también una gran cantidad de posibles dianas para la intervención terapéutica. La identificación de estructuras de ARN y elementos genéticos críticos para la replicación viral pone de relieve nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos destinados a interrumpir estos procesos. "Al comprender cómo el virus manipula astutamente nuestras células, estos descubrimientos nos acercarán a tratamientos innovadores que algún día podrían dar la vuelta a la tortilla y burlar al propio virus", añade Caliskan.
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Publicación original
Anuja Kibe, Stefan Buck, Anne-Sophie Gribling-Burrer, Orian Gilmer, Patrick Bohn, Tatyana Koch, Chiara Noemi-Marie Mireisz, Andreas Schlosser, Florian Erhard, Redmond P. Smyth, Neva Caliskan; "The translational landscape of HIV-1 infected cells reveals key gene regulatory principles"; Nature Structural & Molecular Biology, 2025-1-15
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