Nuevas vías para el tratamiento de patógenos multirresistentes
Intervención selectiva en el metabolismo de las bacterias
Los antibióticos son un arma de doble filo: deben ser lo más tóxicos posible para las bacterias patógenas y, al mismo tiempo, inocuos para las células del cuerpo humano. Un equipo internacional de investigación dirigido por el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS) ha desarrollado fármacos candidatos que logran precisamente ese objetivo. Las nuevas moléculas se dirigen a una vía metabólica que sólo se produce en las células bacterianas, por lo que no afectan a las células humanas. El equipo ha publicado sus resultados en la revista Angewandte Chemie International Edition.
Modelo 3D de la interacción entre la enzima IspD de Pseudomonas aeruginosa y uno de los inhibidores desarrollados.
HIPS/Diamanti
La estructura de las células bacterianas difiere fundamentalmente de la de las células animales y humanas. Por ejemplo, las bacterias tienen una pared celular rígida, mientras que las células humanas sólo están rodeadas por una membrana simple. Si un agente farmacéutico se dirige a la construcción de la pared celular, sólo se ven afectadas las células bacterianas. Este principio es una base importante para el desarrollo de antibióticos, ya que éstos sólo deben actuar sobre las bacterias causantes de la enfermedad, pero no sobre los propios seres humanos. En su búsqueda de nuevos principios activos, un equipo de investigación dirigido por la Prof. Anna Hirsch, jefa del departamento de HIPS, ha estudiado más a fondo una diferencia menos obvia entre bacterias y humanos que aún no se ha explotado farmacéuticamente: la denominada vía del metileritritol fosfato, o vía MEP para abreviar. El HIPS es una sede del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad del Sarre.
La vía MEP es una parte esencial del metabolismo energético de varias bacterias, entre ellas el germen hospitalario Pseudomonas aeruginosa. Si se bloquea la vía MEP en las bacterias, por ejemplo por un fármaco, éstas ya no pueden producir una serie de productos naturales vitales y mueren. Las células humanas no disponen de la vía MEP y, por tanto, no se verían afectadas por el fármaco correspondiente. En la búsqueda de una sustancia activa de este tipo, el equipo de Hirsch, junto con el grupo de Franck Borel (Universidad de Grenoble) en el marco de un consorcio financiado por la Unión Europea, ha analizado con gran detalle los pasos individuales de la MEP. Su atención se centró en la enzima IspD, responsable del tercer paso de la ruta MEP. Los investigadores lograron resolver por primera vez la estructura cristalina de la IspD de P. aeruginosa, lo que les permitió conocer a fondo su composición estructural. Con la ayuda de la información obtenida, el equipo pudo investigar cómo un fragmento químico específico se une a la enzima. Esta estructura, denominada compleja, ha permitido diseñar derivados optimizados que aprovechan aún mejor el bolsillo de unión y, por tanto, se unen con más fuerza a la enzima.
"Los fragmentos que hemos sintetizado se unen de forma excelente a su proteína diana, la IspD, y sus otras propiedades farmacéuticas también ofrecen una base prometedora para el desarrollo de nuevos principios activos", afirma Eleonora Diamanti, directora del proyecto del consorcio y ahora profesora adjunta de la Universidad de Bolonia. Hirsch, que también es catedrático de Química Médica en la Universidad de Saarland, afirma: "Lo que hace tan especiales a las moléculas recién desarrolladas es que se dirigen a la IspD, una proteína a la que no se dirige ningún fármaco actualmente en el mercado. Ésta es la única manera de garantizar que un nuevo antibiótico potencial también sea eficaz contra patógenos que ya se han hecho resistentes a la mayoría de los fármacos convencionales".
Hirsch y su equipo trabajan actualmente en el desarrollo ulterior de las nuevas moléculas. Para ello, tienen previsto colaborar estrechamente con el clúster de excelencia previsto nextAID³, en el que también desempeñarán un papel importante dianas inexploradas como la IspD. Los próximos pasos incluyen estudios de eficacia en bacterias y la optimización de la eficacia y otros parámetros farmacéuticos.
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Publicación original
Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch; "Fragment Discovery by X‐Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-1-2
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