El diseño de proteínas revoluciona el tratamiento del cáncer
Una nueva estrategia de diseño de antagonistas de proteínas resulta prometedora contra la leucemia
Los investigadores han creado una nueva familia de antagonistas basados en proteínas que bloquean eficazmente el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSFR), esencial para el desarrollo de la leucemia y otras enfermedades inflamatorias. Este trabajo pionero allana el camino para terapias dirigidas que podrían revolucionar las opciones de tratamiento de los pacientes que padecen estas dolencias.
Breve resumen
- Conexión con enfermedades: Los cánceres, las enfermedades autoinmunes y las inflamatorias se asocian a una desregulación de la señalización de los receptores de citoquinas de tipo 1, lo que los convierte en importantes dianas terapéuticas.
- Estrategia: El desarrollo de antagonistas o inhibidores de estos receptores es un método prometedor para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
- Innovación en el diseño de proteínas: Para producir variaciones proteicas estables y no activadoras que bloqueen eficazmente la señalización de los receptores, el equipo de investigación empleó enfoques de vanguardia en el diseño de proteínas. Los elementos de la estrategia de diseño:
- Estructura proteica simplificada: Al alterar el pliegue de las proteínas de señalización, los investigadores construyeron ligantes más sencillos y pequeños, más fáciles de producir y manipular, que demostraron frente a tres receptores diferentes (G-CSFR, GP-130 y TPOR).
- Estabilidad mejorada: Las proteínas que se han diseñado presentan estabilidad tanto estructural como funcional, lo que garantiza su funcionalidad prolongada.
- Afinidad de unión mejorada: Los antagonistas G-CSFR de nuevo diseño podrían superar al ligando original uniéndose con mayor afinidad.
- Injerto de dos sitios de unión en una sola molécula: Los antagonistas diseñados dimerizan las subunidades del receptor en una orientación desfavorable (no señalizadora), que separa las partes intracelulares del receptor.
- Potencial terapéutico: Al mejorar los resultados de los pacientes y reducir los efectos adversos, esta investigación puede dar lugar a nuevas opciones terapéuticas para los trastornos autoinflamatorios y la leucemia.
En general, los resultados de este estudio podrían suponer un avance significativo en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para la leucemia y las enfermedades autoinflamatorias, minimizando los efectos secundarios y mejorando los resultados y la calidad de vida de los pacientes.
Ingeniería de antagonistas basados en proteínas
En un avance significativo para la investigación oncológica, un equipo de científicos del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga, el Hospital Universitario de Tubinga y la Universidad de Osnabrück diseñaron con éxito antagonistas basados en proteínas que bloquean selectivamente el receptor G-CSFR, vinculado a la aparición de varios cánceres sanguíneos, entre ellos la leucemia mieloide aguda. Este método innovador da nuevas esperanzas a los pacientes y sus familias al aumentar la eficacia de las terapias contra el cáncer y reducir los posibles efectos secundarios.
Una respuesta inmunitaria sana depende de la creación y el funcionamiento de los glóbulos blancos, regulados principalmente por el G-CSFR. Por otro lado, la hiperactividad de este receptor puede dar lugar a una proliferación celular descontrolada y a la aparición de cáncer. La falta de especificidad de muchos medicamentos actuales provoca efectos adversos sistémicos que pueden mermar gravemente la calidad de vida del paciente. Para superar esta dificultad, los antagonistas recientemente desarrollados ofrecen un método específico de bloqueo de la señalización de G-CSFR.
"Lo que resulta especialmente interesante es la sensibilidad de la actividad del receptor a su geometría de asociación, cuyo control puede dar lugar a una amplia gama de resultados de señalización", declaró el Dr. Mohammad ElGamacy, investigador principal y jefe del grupo de investigación del Hospital Universitario de Tubinga.
Para crear antagonistas del G-CSFR estables y altamente afines que pudieran competir con el ligando nativo, el equipo de investigación empleó plantillas de proteínas diseñadas de novo para crear aglutinantes bivalentes. Los diseños bifacéticos resultantes se unen más fuertemente al receptor e impiden su dimerización en una configuración de señalización en las membranas celulares. Esta técnica permite que los antagonistas bloqueen eficazmente el receptor y tengan una estabilidad térmica y proteolítica mejorada, lo que los cualifica para su aplicación terapéutica. Los resultados demostraron que estos antagonistas son prometedores como nueva clase de terapias dirigidas, ya que pueden reducir drásticamente el crecimiento de las células leucémicas en el laboratorio.
Próximos pasos en investigación y desarrollo
Las implicaciones de este descubrimiento van más allá del tratamiento de la leucemia. Los antagonistas diseñados también podrían aplicarse a otras afecciones caracterizadas por la desregulación del G-CSFR, como diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El objetivo del equipo de investigación es llevar a cabo nuevos estudios preclínicos para evaluar la seguridad y eficacia de estos antagonistas in vivo y pasar a ensayos clínicos en un futuro próximo.
En conclusión, este trabajo pionero representa un importante paso adelante en la búsqueda de terapias contra el cáncer más eficaces y selectivas. Aprovechando el poder del diseño de proteínas, los investigadores están allanando el camino para tratamientos innovadores que podrían mejorar los resultados de los pacientes que luchan contra la leucemia y otras enfermedades relacionadas. La posibilidad de personalizar la medicina basándose en el perfil de cada paciente subraya aún más la importancia de esta investigación, ya que pretende aportar soluciones a medida que aborden los retos únicos que plantean estas enfermedades complejas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Timo Ullrich, Olga Klimenkova, Christoph Pollmann, Asma Lasram, Valeriia Hatskovska, Kateryna Maksymenko, Matej Milijaš-Jotić, Lukas Schenk, Claudia Lengerke, Marcus D. Hartmann, Jacob Piehler, Julia Skokowa, Mohammad ElGamacy; "A strategy to design protein-based antagonists against type I cytokine receptors"; PLOS Biology, Volume 22, 2024-11-26
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