Desarrollo de una terapia CRISPR para la distrofia muscular
Investigadores del Centro de Investigación Clínica y Experimental de Berlín están desarrollando un tratamiento específico de la distrofia muscular con ayuda de la edición genética. Una investigación preclínica dirigida por el laboratorio Spuler y publicada en "Nature Communications" allana ahora el camino para los primeros ensayos clínicos en humanos.
Izquierda: Fibras musculares que expresan disferlina (púrpura) obtenidas a partir de células madre musculares modificadas genéticamente y transplantadas a un ratón que carece de disferlina. Derecha: Fibras musculares del ratón receptor enfermas y carentes de disferlina.
Andreas Marg, AG Spuler, ECRC
Investigadores del Centro de Investigación Clínica y Experimental (ECRC), institución conjunta del Centro Max Delbrück y la Charité - Universitätsmedizin de Berlín, han desarrollado un prometedor método de edición genética destinado a restaurar la función de una proteína esencial para reparar y regenerar el músculo en pacientes con distrofias musculares.
La proteína disferlina es la principal responsable de la reparación de las membranas celulares. Las personas con ciertas mutaciones en el gen que codifica la disferlina desarrollan distrofia muscular, un grupo de enfermedades que provocan pérdida de masa muscular y afectan a miles de personas en todo el mundo.
La profesora Simone Spuler y su equipo, dirigido por la Dra. Helena Escobar en el Laboratorio de Miología del ECRC, han extraído con éxito células madre musculares de dos pacientes con distrofia muscular de cinturas, han corregido el error genético y han restablecido el funcionamiento de las proteínas de la disferlina en cultivos celulares. En nuevos modelos de ratón de la enfermedad, utilizaron el mismo proceso para extraer células, editarlas y trasplantar las células corregidas de nuevo a los ratones, donde se restableció la función de la proteína y los músculos empezaron a volver a crecer.
Los resultados preclínicos, publicados en "Nature Communications", dan confianza al equipo para avanzar hacia ensayos clínicos en humanos. Para ello, se tomarían células musculares de pacientes, se editarían en el laboratorio y se trasplantarían las propias células del paciente a los músculos seleccionados. Los investigadores señalan que esta terapia no es una cura completa, sino que se limitaría a uno o dos músculos.
"Tenemos más de 600 músculos en el cuerpo y no es fácil atacarlos todos", explica Spuler. "Empezamos de forma muy humilde, centrándonos en uno o dos músculos. Pero si esta terapia funciona, curará el músculo".
Cuerpo de trabajo
Durante casi 20 años, Spuler y sus colaboradores han trabajado para comprender la disferlina, su papel en la distrofia muscular y las formas de curar estas raras pero devastadoras enfermedades hereditarias. En el caso de la distrofia muscular de cinturas, el deterioro muscular es progresivo y los adultos jóvenes pierden la capacidad de andar y el uso normal de brazos y manos.
"Pasas de ser un buen atleta en la adolescencia a estar en una silla de ruedas a los 40 años", dice Spuler, que ve esto de primera mano con sus pacientes en una clínica ambulatoria del ECRC.
Escobar, primer autor del artículo y biólogo molecular del laboratorio de Spuler, ha estado trabajando en métodos para obtener células madre musculares de pacientes y utilizar herramientas de edición genética para corregir mutaciones.
"Empezamos con una mutación más común para poder ayudar al mayor número posible de pacientes", dice Escobar.
CRIPSR clásico
Para corregir la mutación de la disferlina, Escobar utiliza CRISPR-Cas9, que suele describirse como "tijeras de edición genética" y por las que se concedió un Premio Nobel en 2020. Las tijeras moleculares se guían hasta un lugar preciso a lo largo de una molécula de ADN y luego la cortan, obligando a la célula a reparar el ADN. El objetivo es que la mutación se corrija durante el proceso de reparación, dando lugar a un gen que funcione correctamente. Los investigadores probaron su sistema de edición en varios modelos celulares, todos ellos con resultados muy similares: Funcionó con un alto porcentaje de éxito y con mínimas consecuencias imprevistas.
En particular, la edición no dio lugar a una coincidencia exacta con la secuencia genética deseada y se produjeron cuatro cambios en la proteína disferlina generada. El equipo llevó a cabo un análisis exhaustivo de los cambios en colaboración con el profesor Oliver Daumke, que dirige el Laboratorio de Biología Estructural de Procesos Asociados a Membranas del Centro Max Delbrück.
"Incluso con estos cuatro cambios, la proteína generada es muy similar en función al tipo salvaje, que es la versión que vemos en individuos sanos. Se localizó a lo largo de las membranas celulares dañadas y el músculo se regeneró", afirma Escobar.
Modelo crucial y ensayo clínico
Como parte de este proyecto, los investigadores desarrollaron un nuevo modelo de ratón en colaboración con el Dr. Ralf Kühn, que dirige el Laboratorio de Ingeniería Genómica y Modelos de Enfermedad del Centro Max Delbrück. El modelo de ratón imita fielmente la mutación específica de la disferlina y la enfermedad resultante, y permitió a los investigadores evaluar cómo funciona la terapia completa: tomar células madre musculares, corregirlas y volver a trasplantar las células. Sobre todo querían saber si el sistema inmunitario rechazaría las células o atacaría las proteínas de la disferlina generadas.
"No observamos ninguna respuesta inmunitaria contra las células trasplantadas ni contra las proteínas generadas, lo cual es prometedor de cara a un ensayo clínico", afirma Spuler.
El equipo busca ahora fondos para poner en marcha el primer ensayo clínico en humanos. Si el ensayo tiene éxito, aún pasarán muchos años antes de que sea ampliamente accesible.
Simone Spuler y Helena Escobar son coinventoras de una solicitud de patente pendiente sobre edición genética de células madre musculares humanas. Spuler es cofundadora de MyoPax GmbH y MyoPax Denmark ApS. El estudio ha sido financiado por la Fundación Gisela Krebs.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Helena Escobar, Silvia Di Francescantonio, Julia Smirnova, Robin Graf, Stefanie Müthel, Andreas Marg, Alexej Zhogov, Supriya Krishna, Eric Metzler, Mina Petkova, Oliver Daumke, Ralf Kühn, Simone Spuler; "Gene-editing in patient and humanized-mice primary muscle stem cells rescues dysferlin expression in dysferlin-deficient muscular dystrophy"; Nature Communications, Volume 16, 2025-1-2
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