Jardinería molecular: descubiertas nuevas enzimas para la poda de modificación de proteínas
Las deubiquitinasas (DUB) son enzimas utilizadas por las células para recortar las modificaciones proteicas realizadas a partir de la proteína ubiquitina y, de este modo, regular las proteínas. El mal funcionamiento de las DUB puede provocar enfermedades como el cáncer y trastornos neurodegenerativos. Una proteína llamada USP53 se ha relacionado recientemente con la colestasis intrahepática familiar progresiva, una enfermedad hepática hereditaria en niños, pero su mecanismo de acción sigue siendo difícil de descifrar. Aunque su secuencia la hacía formar parte de la familia de las deubiquitinasas, los intentos anteriores de detectar su actividad catalítica no habían sido concluyentes. Ahora, un equipo dirigido por Malte Gersch, jefe de grupo del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular, junto con investigadores de la Universidad Técnica de Dortmund y del Centro Médico de la Universidad Erasmus de Rotterdam, ha descifrado el modo de acción de la USP53 y de su enzima afín, la USP54. Los científicos revelaron que ambas enzimas eliminan específicamente cadenas largas de poliubiquitina de las proteínas. También identificaron las proteínas sobre las que actúa USP53 que podrían estar asociadas a la enfermedad hepática, sugiriendo así cómo podría identificarse un tratamiento específico para tales enfermedades.
Las células adoptan un sencillo truco para modificar las proteínas para funciones específicas como la degradación, la reparación del ADN o la respuesta inflamatoria: Las marcan con una o varias proteínas pequeñas llamadas ubiquitinas. A la inversa, las células también pueden eliminarlas: "Nuestra investigación se centra en las proteínas que eliminan esas etiquetas, llamadas deubiquitinasas", explica Kai Gallant, uno de los primeros autores de la publicación. En el ser humano existen unas 100 DUB, siendo las proteasas ubiquitina-específicas (USP) la familia más numerosa. Hasta ahora, los científicos denominaban a las USP53 y USP54 "inactivas", ya que mostraban escasa actividad catalítica hacia la ubiquitina. "Sin embargo, las mutaciones en el gen USP53 están asociadas a la colestasis pediátrica, lo que nos animó a investigarlas", añade Gallant.
Diseccionando el mecanismo
Los científicos del MPI probaron USP53 y USP54 en diferentes cadenas de poliubiquitina, y su actividad se hizo evidente en las más largas: Específicamente, escindieron las cadenas de poliubiquitina llamadas K63-linked, que es uno de los ocho tipos de cadenas de ubiquitina. "Esto fue sorprendente, ya que ninguna otra enzima USP humana muestra tal preferencia por un enlace específico", afirma Kim Wendrich, iniciadora del proyecto y primera autora de la publicación. Su trabajo reveló que USP53 y USP54 tienen técnicas de recorte diferentes: La USP53 recorta las cadenas K63 completas de las proteínas sustrato, mientras que la USP54 las acorta. Ambas deubiquitinasas tienen un dominio catalítico S2 además de los sitios S1 habituales, lo que aumenta su capacidad para atacar cadenas más largas.
Encontrar la diana de una enfermedad
Por último, los investigadores buscaron proteínas ubiquitinadas que pudieran explicar la relación entre la enzima USP53 y la colestasis. Investigaciones anteriores descubrieron que mutaciones en USP53 o en proteínas importantes para las uniones celulares, como la tricelulina y la LSR, pueden causar síntomas similares de colestasis. Los científicos del MPI, en colaboración con el equipo de Rotterdam, utilizaron la proteómica y métodos específicos para aislar las proteínas ubiquitinadas tricellulina y LSR de las células y confirmaron que son desubiquitinadas por USP53. Sugieren que el fallo en la eliminación de la ubiquitina de estas proteínas está relacionado con la enfermedad. "Nuestros hallazgos no sólo añaden a este grupo de proteínas dos enzimas adicionales con modos de actividad novedosos, sino que también sugieren cómo podría identificarse un tratamiento específico para enfermedades en las que la ubiquitinación desempeña un papel crítico", afirma Malte Gersch.
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