Medición fiable de proteínas intrínsecamente desordenadas
Un nuevo método permite determinar la forma de una proteína desordenada de dos formas distintas, en la misma muestra
Las proteínas son esenciales para nuestras funciones corporales: Miles de proteínas diferentes cumplen tareas muy distintas. Mientras que algunas forman parte de las células de nuestro cuerpo, otras actúan como enzimas para estimular procesos metabólicos elementales, sirven como hormonas o ayudan al sistema inmunitario en su trabajo en forma de anticuerpos. En pocas palabras, las proteínas son largas cadenas de aminoácidos que se organizan en diversas estructuras tridimensionales. Por ejemplo, existen la hélice alfa y la lámina plegada beta. Estas estructuras influyen en la forma en que las proteínas interactúan con otras proteínas y en las funciones que cumplen. Sin embargo, no todas las proteínas están organizadas de esta manera: Alrededor del 30 por ciento existen en estado desordenado. Es difícil decir hasta qué punto estas proteínas se agrupan o cuánto se estiran en el medio ambiente, es decir, en una solución acuosa similar a la celular. Sin embargo, esto es fundamental para su comportamiento: Cuanto más pequeñas se contraen las proteínas cuando nadan solas en una solución acuosa, más fácilmente forman aglomeraciones cuando hay varias proteínas presentes.
Verificación de una proteína intrínsecamente desordenada (Re es la altura, Rg es el tamaño total).
© Miao Yu
La agregación de proteínas es el primer paso en la formación de placas en el cerebro
Las proteínas intrínsecamente desordenadas pueden adoptar múltiples formaciones amiloides. Cuando estas proteínas se aglutinan en el cerebro, se forman depósitos, también conocidos como placas, que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Por ello, los biofísicos están muy interesados en el tamaño de las proteínas en disolución. "El potencial de una enfermedad neurodegenerativa reside en este parámetro primordial, ya que permite determinar el potencial de agregación. Y la agregación es un paso esencial en la formación de placas", afirma el profesor Edward A. Lemke, del Instituto de Fisiología Molecular de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (JGU) y director adjunto del Instituto de Biología Molecular (IMB). El quid de la cuestión es que existen dos métodos para medir este parámetro básico, pero producen resultados contradictorios. El método de fluorescencia permite medir la distancia de extremo a extremo, es decir, la distancia entre un extremo y otro de la cadena proteica. La dispersión de rayos X de ángulo pequeño, en cambio, analiza el tamaño de la maraña, que los expertos denominan "radio de giro". "Aunque ambos resultados sirven de base para las predicciones, este parámetro original sigue siendo objeto de debate debido a la incompatibilidad de los resultados de las mediciones", explica el Dr. Dmitri Svergun, antiguo jefe de grupo del EMBL de Hamburgo.
Nuevo enfoque de la dispersión: radio de giro y distancia de extremo a extremo en la misma muestra
Los investigadores lograron resolver este dilema mediante una combinación de métodos de biología química y dispersión. Combinaron un método de etiquetado con la dispersión anómala para poder medir el tamaño de la maraña y la distancia de extremo a extremo, y en la misma muestra. "De este modo, obtenemos dos parámetros a partir de un método de investigación y podemos analizar cómo estas dos variables dependen la una de la otra", explica Lemke. En 2017, los investigadores ya podían medir ambos parámetros, pero seguían necesitando dos muestras diferentes. Ahora, por primera vez, los parámetros también pueden medirse en la misma muestra.
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Publicación original
Miao Yu, Andrey Yu. Gruzinov, Hao Ruan, Tom Scheidt, Aritra Chowdhury, Sabrina Giofrè, Ahmed S. A. Mohammed, Joana Caria, Paul F. Sauter, Dmitri I. Svergun, Edward A. Lemke; "A genetically encoded anomalous SAXS ruler to probe the dimensions of intrinsically disordered proteins"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 121, 2024-12-6
Gustavo Fuertes, Niccolò Banterle, Kiersten M. Ruff, Aritra Chowdhury, Davide Mercadante, Christine Koehler, Michael Kachala, Gemma Estrada Girona, Sigrid Milles, Ankur Mishra, Patrick R. Onck, Frauke Gräter, Santiago Esteban-Martín, Rohit V. Pappu, Dmitri I. Svergun, Edward A. Lemke; "Decoupling of size and shape fluctuations in heteropolymeric sequences reconciles discrepancies in SAXS vs. FRET measurements"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 114, 2017-7-17
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