Las células asesinas naturales podrían combatir la leucemia
Investigación de nuevas terapias
Cada año se diagnostica leucemia a unas 13.000 personas en Alemania. A pesar de la quimioterapia intensiva, aproximadamente una de cada dos muere. Para empeorar las cosas, las terapias actualmente disponibles tienen graves efectos secundarios e inhiben la formación de nuevas células sanguíneas sanas. Una alternativa son los conceptos terapéuticos que aprovechan el poder natural del sistema inmunitario. Sin embargo, es importante señalar que las células tumorales disponen de mecanismos capaces de frenar el ataque de las células inmunitarias. El equipo de la profesora Evelyn Ullrich, de la Universitaetsmedizin Frankfurt, ha conseguido ahora que las células inmunitarias específicas de la leucemia sean menos sensibles a la influencia de las células tumorales, aumentando así considerablemente su eficacia.
Existen varias formas de cáncer de la sangre, todas ellas agrupadas bajo el término leucemia. Una forma común de leucemia es la leucemia mieloide aguda (LMA), caracterizada por una degradación de los precursores de las células sanguíneas tempranas, es decir, las células madre y las células precursoras que se desarrollan a partir de ellas. A pesar del tratamiento con quimioterapia intensiva, sólo entre el 20 y el 50% de los pacientes sobreviven a los cinco primeros años tras el diagnóstico y el tratamiento. Para agravar aún más la situación, estas terapias intensivas tienen un efecto especialmente nocivo sobre las células madre hematopoyéticas, por lo que están asociadas a efectos secundarios muy graves. De ahí la necesidad urgente de nuevos enfoques terapéuticos.
Una de ellas son las inmunoterapias, como las que investigan Evelyn Ullrich y su equipo de la Clínica de Pediatría y Medicina del Adolescente de la Universitätsmedizin Frankfurt. "Las inmunoterapias utilizan el poder natural del sistema inmunitario contra las células leucémicas malignas", explica la catedrática de Inmunología Celular. Como parte del proceso, las células cancerosas son reconocidas por las células asesinas del sistema inmunitario, como las células T. Una célula T, por ejemplo, tiene en su superficie una estructura en forma de cerradura en la que encaja como una llave la estructura correspondiente de la superficie de la célula cancerosa. En términos técnicos, la cerradura de la célula T se denomina "receptor de antígeno", mientras que la llave se denomina "antígeno". Si la "llave" está en la "cerradura", es decir, si el antígeno y el receptor se unen, la célula T mata a la célula cancerosa. "Hoy en día, somos capaces de adaptar el receptor del antígeno de manera que sea consciente de una característica específica del tumor", explica el médico. Para ello, las células T se purifican a partir de la sangre del paciente. A continuación, mediante técnicas de ingeniería genética, se inserta un denominado receptor de antígeno quimérico (CAR), que combina las propiedades de varias proteínas de manera que permite optimizar el ataque a este tumor específico.
Las células T equipadas con un receptor de antígeno quimérico (células T CAR) ya se aplican con éxito en el tratamiento de la leucemia. Otro tipo de célula asesina que también se utiliza actualmente son las llamadas células asesinas naturales (NK). En lugar de reconocer las células malignas por determinados antígenos, se basan en otras anomalías de la superficie. Si además se potencian con un receptor de antígeno quimérico, son capaces de combatir las células cancerosas de dos maneras. Otra ventaja de las células CAR-NK es que apenas han causado efectos secundarios en los estudios clínicos realizados hasta la fecha.
Las células cancerosas, sin embargo, disponen de varios medios para eludir un ataque de células inmunitarias de este tipo, incluida su capacidad para simplemente desactivar las células inmunitarias antes de que comience el ataque. Para ello, recurren a un "punto de control", consistente en una proteína en la superficie de la célula inmunitaria. Este "punto de control inmunitario" comprueba explícitamente cada célula individual que se ha unido al receptor del antígeno para asegurarse de que no es una de las células del propio organismo. Estas últimas dan al punto de control la respuesta correspondiente, con lo que cesa el ataque inmunitario. En un organismo sano, este proceso garantiza que las células inmunitarias no ataquen inadvertidamente a las células normales del cuerpo, causando así daños importantes.
Dado que las células cancerosas son, en su origen, también células del propio organismo, algunas de ellas son capaces de comunicarse con el punto de control y detener el ataque de las células inmunitarias. Dicho ataque también puede afectar a las células inmunitarias CAR, lo que supone un grave problema para las inmunoterapias actuales. Por eso, las inmunoterapias se combinan a menudo con fármacos que protegen los puntos de control de las células inmunitarias de forma que las células cancerosas no puedan acceder a ellos.
El equipo de Ullrich ha encontrado ahora otra forma de impedir que las células inmunitarias personalizadas se desactiven. En experimentos de laboratorio, los doctorandos Tobias Bexte y Nawid Albinger consiguieron desactivar por completo un importante punto de control inmunitario en células NK dirigidas específicamente contra células de LMA. Para ello cortaron el gen correspondiente utilizando las "tijeras genéticas" CRISPR/Cas de forma que se impidiera la formación del punto de control. Con ello, los investigadores lograron impedir que las células cancerosas forzaran la tolerancia inmunitaria en experimentos con células de pacientes.
Las células CAR-NK sin el punto de control inmunitario fueron más capaces de matar células cancerosas de pacientes con LMA que las células NK que sólo portaban el receptor CAR o carecían únicamente del punto de control inmunitario. "Resulta especialmente prometedor que nuestras células NK doblemente modificadas funcionaran incluso contra células cancerosas cuyo perfil molecular suele asociarse a una mayor resistencia a la terapia", explica Tobias Bexte, científico clínico de la Universidad Goethe de Fráncfort. Los ratones a los que los investigadores transfirieron células humanas de LMA sobrevivieron significativamente más tiempo tras haberles administrado estas células NK doblemente modificadas, incluso con dosis de fármaco significativamente reducidas. "Futuros estudios deben aclarar ahora si las células inmunitarias hechas a medida también funcionan en humanos", afirma Ullrich al resumir los próximos pasos y objetivos de su investigación.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Tobias Bexte, Nawid Albinger, Ahmad Al Ajami, Philipp Wendel, Leon Buchinger, Alec Gessner, Jamal Alzubi, Vinzenz Särchen, Meike Vogler, ... Nina Möker, Toni Cathomen, Michael A. Rieger, Katharina Imkeller, Evelyn Ullrich; "CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells"; Nature Communications, Volume 15, 2024-9-30
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