Los organoides representan el complejo paisaje celular del cáncer de páncreas
Fundación para nuevas estrategias de tratamiento del cáncer
Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) ha cultivado por primera vez organoides tumorales -tumores tridimensionales en miniatura en el laboratorio- que imitan las distintas estructuras y características del cáncer de páncreas. Los científicos investigaron cómo reaccionan los distintos organoides tumorales a tratamientos establecidos y novedosos. Esto abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias eficaces.
Organoide de cáncer de páncreas teñido. Los organoides recientemente desarrollados imitan las variadas y complejas estructuras del cáncer de páncreas en el organismo.
Aris Papargyriou / TUM
El cáncer de páncreas es uno de los más letales, con una tasa de mortalidad excepcionalmente alta. Una de las razones es la falta de tratamientos eficaces, ya que las distintas células cancerosas de un mismo tumor pueden reaccionar de forma muy diferente a una misma terapia. Las células de un tumor de cáncer de páncreas son muy diversas, no sólo por su estructura, sino también por sus propiedades malignas asociadas, por ejemplo su agresividad.
Las células del cáncer de páncreas pueden dividirse a grandes rasgos en dos subtipos principales: epiteliales y mesenquimales, en función de su aspecto y su perfil molecular. "Sin embargo, las células tumorales pueden cambiar su estructura y función durante el curso de la enfermedad. Se ha demostrado anteriormente que existe una amplia gama de manifestaciones diferentes dentro de estas dos categorías principales. Éstas pueden variar enormemente en sus características biológicas", afirma Maximilian Reichert, catedrático de Investigación Traslacional del Cáncer de Páncreas en el Hospital Universitario Klinikum rechts der Isar de la TUM.
La complejidad del cáncer de páncreas reproducida en el laboratorio
Un equipo dirigido por Reichert ha reproducido por primera vez en el laboratorio la complejidad morfológica de las agrupaciones celulares del cáncer de páncreas. "En el organismo, los grupos de células tumorales tienen forma de glándulas, con muchas ramificaciones en forma de conductos. Cuando se aíslan células tumorales individuales y se utilizan para cultivar agrupaciones celulares artificiales en 3D en el laboratorio, denominadas organoides, el método convencional sólo produce estructuras de aspecto esférico. Éstas no tienen la misma morfología ni las mismas propiedades que los nódulos tumorales del organismo", explica Aristeidis Papargyriou, autor principal del estudio. "Ahora podemos generar organoides que se parecen mucho a los verdaderos cúmulos celulares ramificados que se encuentran en el organismo. Esto nos permite reproducir por primera vez en el laboratorio la complejidad del cáncer de páncreas."
¿Qué terapias funcionan? Los distintos organoides reaccionan de forma diferente
El equipo utilizó el aprendizaje automático para categorizar los organoides recién cultivados en función de sus morfologías en grupos definidos para posteriores análisis sistemáticos. "Identificamos diferentes fenotipos dentro de los dos subtipos epitelial y mesenquimal. En términos sencillos, se trata de grupos dentro del mismo subtipo tumoral que difieren tanto en su aspecto como en su comportamiento maligno", explica Papargyriou.
Inicialmente, trabajaron con organoides de células tumorales de ratón. "Por ejemplo, los 'organoides en estrella' son redondos en el centro y muy ramificados hacia los extremos, mientras que los 'organoides TEBBO' pueden tener ramas gruesas con lumen hueco y formaciones de brotes terminales". Los fenotipos no sólo tienen apariencias marcadamente diferentes, sino que también son distintos en cuanto a la forma en que proliferan, cómo funcionan sus metabolismos y cómo se comportan cuando se les priva de oxígeno, entre otras cosas. En concreto, reaccionan de forma diferente a los tratamientos: Así, por ejemplo, los organoides con forma de estrella eran resistentes al quimioterápico utilizado en el estudio, pero se veían muy afectados por la irradiación.
A continuación, el equipo logró aplicar la tecnología a células tumorales extraídas de pacientes con cáncer de páncreas. En el laboratorio, generaron varios fenotipos a partir de estas células y los probaron contra tratamientos para identificar los puntos débiles de las células cancerosas.
Enfoques para futuras terapias
Los nuevos organoides podrían ser beneficiosos para el desarrollo de nuevas terapias. Los médicos podrían aplicar terapias de forma más individualizada y selectiva cuando conozcan los fenotipos específicos que se dan en un paciente determinado y cómo reaccionan éstos a los distintos tratamientos.
Los investigadores también persiguen un segundo enfoque para desarrollar tratamientos más eficaces basados en los conocimientos adquiridos. "Combatir varios fenotipos tumorales al mismo tiempo es muy difícil. Si los tratamos a todos con la misma medicación, pueden reaccionar de formas completamente distintas o evitar el tratamiento transformándose en otros fenotipos y volviéndose resistentes a la terapia", afirma Reichert. "Eso es lo que nos dio la idea de reducir primero el número de fenotipos diferentes dentro de un tumor hasta que, en el caso ideal, sólo quede un pequeño número que ya no cambie. Entonces sería posible, en un segundo paso, desarrollar una terapia para estos pocos fenotipos restantes y combatirlos específicamente."
Los investigadores probaron este enfoque en los organoides recién desarrollados, añadiendo varios fármacos diferentes. Algunos fenotipos se suprimieron, mientras que otros se transformaron en fenotipos relacionados o se desarrollaron en otros nuevos. Como estaba previsto, al final sólo quedaron dos fenotipos principales que no cambiaron más. En el futuro, los investigadores tienen previsto encontrar sustancias que puedan utilizarse para tratar estos fenotipos persistentes y seguir desarrollando el método.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Aristeidis Papargyriou, Mulham Najajreh, David P. Cook, Carlo H. Maurer, Stefanie Bärthel, Hendrik A. Messal, Sakthi K. Ravichandran, Till Richter, Moritz Knolle, Thomas Metzler,... Georgios Kaissis, Jacco van Rheenen, Fabian J. Theis, Dieter Saur, Roland Rad, Maximilian Reichert; "Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma"; Nature Biomedical Engineering, 2024-12-10
S. Randriamanantsoa, A. Papargyriou, H. C. Maurer, K. Peschke, M. Schuster, G. Zecchin, K. Steiger, R. Öllinger, D. Saur, C. Scheel, R. Rad, E. Hannezo, M. Reichert, A. R. Bausch; "Spatiotemporal dynamics of self-organized branching in pancreas-derived organoids"; Nature Communications, Volume 13, 2022-9-5
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