Las células tumorales cerebrales se integran rápidamente en los circuitos neuronales de todo el cerebro
Los investigadores esperan utilizar sus nuevos hallazgos para futuras terapias contra los glioblastomas, actualmente incurables
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg y del Hospital Universitario de Heidelberg han utilizado virus de la rabia modificados para etiquetar células tumorales de glioblastoma y sus contactos celulares directos en el cerebro de ratones. El nuevo método demostró que las células tumorales están conectadas a distintos tipos de células nerviosas en todo el cerebro en una fase muy temprana de la enfermedad. Esto significa que forman una red de conexiones con células cerebrales mucho antes de lo que se suponía hasta ahora. Es esta red la que hace que estos tumores sean tan difíciles de tratar. Los resultados se publican en el último número de la revista científicaCell.
Las células tumorales de los glioblastomas más agresivos crecen en el cerebro como un micelio. Esta invasión se ve favorecida por las células nerviosas del propio cerebro, ya que forman contactos célula-célula con las células tumorales y les transmiten señales excitadoras. Mediante un nuevo método, investigadores de la Universidad de Heidelberg, el Hospital Universitario (UKHD) y el Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ) han demostrado ahora que este contacto se produce mucho antes y también implica a más tipos de células nerviosas de lo que se suponía hasta ahora. El equipo, dirigido por el Dr. Varun Venkataramani, neurólogo y jefe de grupo de investigación en el UKHD, infectó y marcó células de glioblastoma humano con virus de la rabia modificados y rastreó cómo se infectaban las células nerviosas que buscaban el contacto en modelos de tejido humano y en el cerebro de ratones. Los investigadores esperan utilizar sus nuevos hallazgos en futuras terapias para los glioblastomas, que actualmente son incurables.
La red tumoral hace que los glioblastomas sean tan difíciles de combatir: no se pueden extirpar por completo y su interconexión los hace casi insensibles a la radiación y la quimioterapia", afirma el Profesor Dr. Wolfgang Wick, Director Médico del Departamento de Neurología del UKHD, Jefe del Centro Europeo de Neurooncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg y Jefe de la Unidad de Cooperación Clínica de Neurooncología del UKHD y el DKFZ. Es el portavoz del Centro de Investigación Colaborativa UNITE GLIOBLASTOMA, que se coordina desde Heidelberg y en el que se ha llevado a cabo el trabajo recientemente publicado. 'Cada nuevo conocimiento sobre cómo "funcionan" estos tumores y dónde pueden estar sus puntos débiles es un paso valioso en el desarrollo de futuras terapias'. A pesar de las modernas estrategias terapéuticas, la supervivencia media de los pacientes diagnosticados de glioblastoma es inferior a dos años.
El virus de la rabia se propaga de las células tumorales infectadas a las células nerviosas que buscan contacto
La idea del Dr. Venkataramani fue utilizar un virus especializado en infectar el sistema nervioso para combatir las células tumorales: los virus de la rabia suelen transmitirse a través de la mordedura de un animal infectado y atacan las células nerviosas. Desde la herida de la mordedura, migran a lo largo de las conexiones neuronales hasta el cerebro, donde causan una inflamación potencialmente mortal. Hemos aprovechado la capacidad de los virus de la rabia para pasar de una célula nerviosa a otra a través de sus puntos de contacto", explica el neurólogo.
Los cambios introducidos en el genoma del virus garantizan que éste sólo pase de la célula tumoral a las células nerviosas directamente conectadas. La transmisión de éstas a otras células nerviosas no es posible. Además, el virus modificado transfiere el código genético de las proteínas fluorescentes, lo que hace visibles tanto las células tumorales como las que están en contacto directo con ellas. Con las técnicas anteriores, estos contactos célula-célula sólo podían rastrearse en las inmediaciones del tumor. Con la ayuda de los virus de la rabia, ahora también podemos ver los contactos que conectan con las células tumorales a grandes distancias a través de largas extensiones celulares", afirma Svenja Tetzlaff, del equipo del Dr. Venkataramani, uno de los dos autores principales del artículo. 'Ahora podemos cartografiar toda la red de conexiones tumor-nervio en el cerebro'.
Crecimiento agresivamente invasivo incluso en las primeras fases de la enfermedad
El trazado molecular de contactos demostró que las células tumorales se conectan a las células nerviosas con extrema rapidez. Mucho antes de que el tumor se haga visible mediante imágenes clínicas y mucho antes de que se produzcan trastornos neurológicos, las células cancerosas ya están conectadas a redes neuronales. No lo esperábamos. Significa que el crecimiento agresivo de estos tumores cerebrales se produce en una fase muy temprana, mucho antes de que aparezcan los primeros signos de la enfermedad", afirma Ekin Reyhan, científico junior de la Facultad de Medicina de Heidelberg y también primer autor del trabajo.
Además, el nuevo método de visualización de compañeros de contacto más distantes reveló por primera vez varios tipos diferentes de células nerviosas. Sin embargo, las llamadas células nerviosas acetilcolinérgicas, importantes para los procesos de memoria y atención, parecen desempeñar un papel especial. En experimentos con animales, el crecimiento tumoral se ralentizó cuando las células tumorales se modificaron genéticamente para que ya no pudieran recibir señales de estas células nerviosas.
La combinación de radiación y fármacos específicos podría mejorar la terapia
Los contactos estrechos con células nerviosas sanas también ayudan a la red tumoral a sobrevivir mejor a la radiación, incluso si el tumor principal de la zona del núcleo de radiación muere, como descubrieron los científicos: en ratones, la radiación aumentó la actividad neuronal, por lo que llegaron más señales excitadoras a las células tumorales restantes y así se alimentó su propagación. Cuando los investigadores redujeron la hiperactividad de las células nerviosas con un fármaco específico para la epilepsia, la radioterapia tuvo un efecto más duradero y el glioblastoma se regeneró mucho más lentamente. 'Esto podría ser muy relevante para la terapia', afirma el Dr. Venkataramani. 'Sin embargo, como los resultados de los experimentos con animales no pueden trasladarse 1:1 a los humanos, sólo lo sabremos con certeza tras ensayos clínicos con pacientes.' Los virus de la rabia modificados también podrían utilizarse para bloquear las células nerviosas en contacto con el tumor. El equipo demostró que, en principio, esto es posible. Sin embargo, aún es necesario introducir modificaciones importantes en el virus antes de que pueda utilizarse en humanos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Svenja K. Tetzlaff, Ekin Reyhan, Nikolas Layer, C. Peter Bengtson, Alina Heuer, Julian Schroers, Anton J. Faymonville, Atefeh Pourkhalili Langeroudi, Nina Drewa, Elijah Keifert, ... Julio Saez-Rodriguez, Amir Abdollahi, Felix Sahm, Michael O. Breckwoldt, Bogdana Suchorska, Franz L. Ricklefs, Dieter Henrik Heiland, Varun Venkataramani; "Characterizing and targeting glioblastoma neuron-tumor networks with retrograde tracing"; Cell
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