Una nueva era en el tratamiento de las alergias
Los científicos desvelan la primera clave molecular para curar las alergias potencialmente mortales
En un estudio clínico de referencia que acaba de publicarse en Nature Communications, investigadores del Instituto Luxemburgués de la Salud (LIH), el Centro Luxemburgués de Biomedicina de Sistemas (LCSB) de la Universidad de Luxemburgo, el Centro de Alergia de Wiesbaden, el Hospital Universitario de Ulm y la Universidad Libre de Bruselas revelaron los mecanismos inmunitarios tempranos que subyacen al éxito excepcional de la inmunoterapia con veneno de insecto. El estudio identificó cambios moleculares y celulares tempranos ya a las 8 horas inmediatamente posteriores a las primeras administraciones de inmunoterapia, cambios que allanarán el camino hacia la tolerancia inmunitaria curativa. En conjunto, aporta nuevos conocimientos que podrían revolucionar el tratamiento de las alergias y mejorar la situación de millones de personas que padecen trastornos inmunitarios crónicos.
Las enfermedades alérgicas están aumentando rápidamente en todo el mundo y se están convirtiendo en las afecciones inmunitarias crónicas más comunes, en gran medida debido a factores relacionados con el estilo de vida moderno y a influencias medioambientales. Aunque la inmunoterapia específica con alérgenos (IEA) es el único tratamiento disponible que puede curar potencialmente ciertas alergias, su eficacia varía enormemente entre las distintas formas de alergia. Las alergias a venenos de insectos -como las causadas por picaduras de abeja o avispa- son la excepción, ya que la ITA ofrece tasas de curación clínica superiores al 90-95%.
Un nuevo estudio del Instituto Luxemburgués de la Salud (LIH), en colaboración con el Centro Hospitalario de Luxemburgo (CHL), el Centro de Alergia de Wiesbaden, el Hospital Universitario de Ulm y la Universidad Libre de Bruselas, arroja luz sobre los primeros mecanismos inmunitarios que sustentan esta terapia de notable éxito. Al explorar cómo el sistema inmunitario desarrolla tolerancia a largo plazo al veneno de los insectos, el estudio de investigación clínica identificó cambios moleculares y celulares clave que se producen en las primeras fases del tratamiento, lo que permite albergar esperanzas de mejorar la TIA contra otras enfermedades alérgicas, en las que la TIA tiene menos éxito, y contribuir al esfuerzo más amplio por combatir la epidemia mundial de alergia.
"Este trabajo supone un gran avance para la ciencia de la alergia", explica el coautor del estudio, el profesor Sebastian Bode, afiliado al Departamento de Infección e Inmunidad (DII) del Instituto de Salud de Luxemburgo, al Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente del Centro Médico Universitario de Ulm y al Departamento de Pediatría General, Medicina del Adolescente y Neonatología del Centro Médico-Universidad de Friburgo (Alemania). "Hemos descubierto respuestas inmunitarias tempranas, incluida la regulación de la IL-6 -una molécula habitualmente vinculada a la inflamación- que podría desempeñar un papel crucial totalmente inesperado en el restablecimiento de la tolerancia inmunitaria. Estos hallazgos podrían guiar el desarrollo de tratamientos más eficaces para otras alergias."
En el estudio participaron más de 200 muestras de sangre de pacientes reclutados y tratados en el CHL por un equipo de especialistas en alergias, que luego se sometieron a análisis detallados en el Departamento de Infección e Inmunidad (DII) del LIH, el Biobanco Integrado de Luxemburgo (IBBL) y el Centro Luxemburgués de Biomedicina de Sistemas (LCSB). Se trata del análisis de datos más profundo y exhaustivo jamás realizado en pacientes con alergia a las picaduras de insectos, que afecta aproximadamente a entre el 2,6% y el 4% de la población europea y mundial -aproximadamente entre 13 y 20 millones de personas en la UE y el Reino Unido-, que corren el riesgo de sufrir un desenlace fatal por una picadura de insecto si no se tratan con la TIA del veneno de insecto. Colaboradores internacionales del Hospital Universitario VUB de Bruselas y del Centro de Alergia de Wiesbaden (Alemania) aportaron conocimientos adicionales, garantizando una investigación exhaustiva y de gran alcance.
"El alcance y la precisión de este estudio no tienen parangón", señaló el profesor Jorge Gonçalves, experto en computación del Centro de Biomedicina de Sistemas de la Universidad de Luxemburgo. "Desarrollamos algoritmos avanzados para poder analizar los conjuntos de datos masivos de >200 millones de células inmunitarias, que de otro modo no podrían manejarse en absoluto con los enfoques existentes anteriormente".
"Analizamos de forma imparcial cada uno de los 25.000 genes de un subconjunto de células T patógenas purificado a partir de ~ 200 muestras de sangre", añadió el profesor adjunto Enrico Glaab, científico especializado en big data, también del Centro de Biomedicina de Sistemas de Luxemburgo. "Nuestras novedosas herramientas han acelerado el procesamiento de datos, lo que nos ha permitido descubrir los mecanismos moleculares tempranos ocultos que impulsan la tolerancia inmunitaria."
"Uno de los hallazgos más revolucionarios del estudio fue el descubrimiento de una activación controlada y de bajo nivel de la vía de la IL-6 dentro de un subconjunto inmune específico durante la inmunoterapia alérgeno-específica (IEA) para las alergias al veneno de insectos", dijo el Dr. Feng Hefeng, uno de los coautores principales del estudio. "Mientras que la IL-6 suele ser conocida por impulsar la inflamación en enfermedades crónicas, nuestra investigación reveló su inesperado papel en la transición del sistema inmunitario a la tolerancia. Descubrimos que durante la TIA, la IL-6 se activa temporalmente a niveles mucho más bajos que en las respuestas inflamatorias típicas, desempeñando un papel protector crucial. Esta activación sutil pero crucial ayuda al organismo a adaptarse a los alérgenos venenosos, fomentando la tolerancia inmunitaria a largo plazo y previniendo las reacciones alérgicas graves."
La investigación también destacó la importancia de las células reguladoras B (Bregs) en una fase muy temprana de la TIA, que son vitales al producir IL-10 para mantener el equilibrio del sistema inmunitario en muchas enfermedades. Además, el estudio identificó células inmunitarias plásticas híbridas específicas que combinan características de varios subconjuntos inmunitarios clásicos bien conocidos. Estas células híbridas desempeñan un papel clave como puente entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, facilitando la transición del sistema inmunitario hacia la tolerancia. El descubrimiento de estas células inmunitarias flexibles ofrece nuevas perspectivas sobre la "magia molecular" que subyace a la TIA del veneno de insecto.
"Las enfermedades alérgicas son las afecciones inmunitarias crónicas más comunes en todo el mundo y afectan a millones de personas", afirma el profesor Ludger Klimek, del Centro Alemán de Rinología y Alergología. "Al comprender por qué la TIA del veneno de insecto es tan eficaz, esperamos mejorar las terapias para otros alérgenos y, en última instancia, combatir la creciente epidemia de alergias".
Además de sus aportaciones científicas, el estudio tiene implicaciones prácticas. Demuestra la necesidad de tener en cuenta los ritmos circadianos a la hora de diseñar estudios clínicos, ya que las respuestas inmunitarias fluctúan a lo largo del día. Los hallazgos también han inspirado la creación de una plataforma interactiva de datos inmunológicos que está directamente vinculada a la publicación y permite a investigadores de todo el mundo explorar los resultados del estudio y utilizarlos como base para futuras investigaciones.
"Esto es investigación traslacional en estado puro", añadió el profesor Jan Gutermuth, del Departamento de Dermatología de la Universidad Libre de Bruselas. "Nuestro trabajo tiende un puente entre la práctica clínica y la ciencia de vanguardia, utilizando la inmunoterapia con veneno de insecto como modelo clínico para desentrañar los secretos de la tolerancia inmunitaria. El potencial para transformar los tratamientos de la alergia es inmenso".
"Se espera que los hallazgos tengan implicaciones de gran alcance, no sólo para mejorar los tratamientos de la alergia, sino también para comprender la tolerancia inmunitaria en otras enfermedades crónicas. Al desentrañar la "magia molecular" de la inmunoterapia con veneno de insecto, los investigadores están un paso más cerca de abordar la epidemia mundial de alergia y avanzar en la medicina personalizada", concluyó el profesor Markus Ollert, autor principal del trabajo y director del Departamento de Infección e Inmunidad del LIH.
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Publicación original
Dimitrii Pogorelov, Sebastian Felix Nepomuk Bode, Xin He, Javier Ramiro-Garcia, Fanny Hedin, Wim Ammerlaan, Maria Konstantinou, Christophe M. Capelle, Ni Zeng, ... Mohamed H. Shamji, Fay Betsou, Paul Wilmes, Enrico Glaab, Antonio Cosma, Jorge Goncalves, Feng Q. Hefeng, Markus Ollert; "Multiomics approaches disclose very-early molecular and cellular switches during insect-venom allergen-specific immunotherapy: an observational study"; Nature Communications, Volume 15, 2024-11-26
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