¡No mates al ARN mensajero!
La primera sustancia estabilizadora del ARNm podría abrir nuevas vías en el desarrollo de terapias innovadoras con ARNm
Las terapias y vacunas basadas en el ARNm son la nueva esperanza en la lucha contra las enfermedades incurables. Una estrategia comúnmente utilizada en el desarrollo de la medicina basada en el ARN mensajero (ARNm) se basa en la destrucción del ARNm causante de la enfermedad. Conseguir lo contrario y estabilizar el ARNm promotor de la salud sigue siendo un gran reto. El equipo de Peter 't Hart, jefe de grupo del Centro de Genómica Química del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular, ha superado este reto: los químicos han desarrollado la primera sustancia activa que inhibe la deadenilación del ARNm y evita así su degradación. Este estudio ofrece un prometedor punto de partida para el desarrollo de terapias innovadoras basadas en el ARNm y herramientas para que los biólogos aporten valiosos conocimientos sobre el proceso de degradación del ARNm.
El ARNm transporta la información celular más valiosa -el proyecto químico para la producción de proteínas- desde el núcleo al citoplasma. Sin embargo, en cuanto el ARNm transmite su mensaje a las fábricas de proteínas del citoplasma, deja de ser necesario y es degradado por las exonucleasas. Dependiendo del tiempo que el ARNm permanezca en el citoplasma, se producirá más o menos cantidad de una proteína, ya sea beneficiosa para la salud o causante de una enfermedad. La regulación de los niveles de ARNm es una de las estrategias más prometedoras en el campo emergente de la terapéutica basada en el ARN.
Cómo proteger al mensajero
El equipo que rodea a Peter 't Hart ha desarrollado ahora una nueva estrategia para prolongar la vida útil del ARNm protegiéndolo de su desmantelamiento. Curiosamente, el ARNm no es especialmente estable por naturaleza y se degradaría prematuramente sin tapones moleculares que protegieran los dos extremos del ARNm. En su llamado extremo 3', el ARNm está dotado de una cola de poliadenina con una longitud media de 200 nucleótidos. Pero incluso este escudo no dura mucho: la vida media del ARNm es de sólo 7 horas. En un proceso llamado deadenilación, el ARNm diana es reclutado por proteínas de unión al ARN al complejo proteico CCR4-NOT, que elimina una adenina tras otra. Y aquí es precisamente donde entra en juego la nueva estrategia de los científicos. Basándose en la estructura de la proteína de unión al ARNm, han desarrollado un péptido de gran tamaño que puede bloquear la interacción del complejo CCR4-NOT con el ARNm diana. Sin embargo, los péptidos de gran tamaño tienen problemas para superar (atravesar) las barreras celulares, lo que deben hacer si se quieren utilizar como fármacos. Al revelar la estructura tridimensional del péptido inhibidor unido a la diana, los químicos pudieron introducir modificaciones que mejoraron la permeabilidad celular del péptido.
Aumento de la estabilidad de proteínas potencialmente beneficiosas para la salud
Los científicos pudieron llevar su trabajo un paso más allá y demostrar el potencial de su estrategia en ensayos celulares. El tratamiento de las células con el péptido estabilizó las colas de poliadenina de dos proteínas potencialmente beneficiosas para la salud: un supresor tumoral, que podría tener efectos beneficiosos en el cáncer, y un receptor nuclear, cuyos niveles crecientes podrían ayudar a tratar diversas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. "El concepto de estabilizar ARNm beneficiosos bloqueando su deadenilación aún no se ha explorado. Dado que casi todos los ARNm sufren este proceso, su bloqueo puede servir para desarrollar nuevos fármacos que ofrezcan una nueva vía para tratar enfermedades en las que otras estrategias han fracasado", afirma 't Hart. Su grupo trabaja actualmente en el desarrollo de nuevos inhibidores contra otros componentes de la maquinaria de deadenilación.
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