Nuevos datos sobre cómo la gripe aviar atraviesa la barrera de las especies
Cómo puede mutar una enzima clave del virus de la gripe aviar para permitir su replicación en mamíferos
En los últimos años, las medidas de salud pública, la vigilancia y la vacunación han contribuido a lograr avances significativos en la reducción del impacto de las epidemias de gripe estacional, causadas por los virus de la gripe humana A y B. Sin embargo, un posible brote de gripe aviar A (comúnmente conocida como "gripe aviar") en mamíferos, incluidos los humanos, supone una importante amenaza para la salud pública.
Estructura del complejo de replicación del virus de la gripe, compuesto por dos polimerasas virales (colores oscuro y claro) en interacción con ANP32 humana (púrpura).
Isabel Romero Calvo/EMBL
El grupo Cusack del EMBL de Grenoble estudia el proceso de replicación de los virus de la gripe. Un nuevo estudio de este grupo arroja luz sobre las distintas mutaciones que puede sufrir el virus de la gripe aviar para poder replicarse en células de mamíferos.
Algunas cepas de la gripe aviar pueden causar enfermedades graves y mortalidad. Afortunadamente, las importantes diferencias biológicas entre aves y mamíferos impiden normalmente que la gripe aviar se propague de las aves a otras especies. Para infectar a los mamíferos, el virus de la gripe aviar debe mutar para superar dos barreras principales: la capacidad de entrar en la célula y de replicarse dentro de ella. Para causar una epidemia o pandemia, también debe adquirir la capacidad de transmitirse entre humanos.
Sin embargo, la contaminación esporádica de mamíferos salvajes y domésticos por la gripe aviar es cada vez más frecuente. Especialmente preocupante es la reciente infección inesperada de vacas lecheras en Estados Unidos por una cepa aviar H5N1, que corre el riesgo de convertirse en endémica en el ganado. Esto podría facilitar la adaptación a los humanos y, de hecho, se han registrado algunos casos de transmisión a humanos, que hasta ahora sólo han provocado síntomas leves.
En el corazón de este proceso se encuentra la polimerasa, una enzima que orquesta la replicación del virus dentro de las células huésped. Esta proteína flexible puede reorganizarse según las distintas funciones que desempeña durante la infección. Éstas incluyen la transcripción - copiar el ARN vírico en ARN mensajero para fabricar proteínas víricas - y la replicación - hacer copias del ARN vírico para empaquetarlo en nuevos virus.
La replicación vírica es un proceso complejo de estudiar porque en él intervienen dos polimerasas víricas y una proteína de la célula huésped, la ANP32. Juntas, estas tres proteínas forman el complejo de replicación, una máquina molecular que lleva a cabo la replicación. La ANP32 se conoce como "chaperona", lo que significa que actúa como estabilizador de ciertas proteínas celulares. Esto lo consigue gracias a una estructura clave: su larga cola ácida. En 2015, se descubrió que ANP32 es fundamental para la replicación del virus de la gripe, pero su función no se conocía del todo.
Los resultados del nuevo estudio muestran que ANP32 actúa como puente entre las dos polimerasas virales, denominadas replicasa y encapsidasa. Los nombres reflejan las dos conformaciones distintas que adoptan las polimerasas para realizar dos funciones diferentes: crear copias del ARN vírico(replicasa) y empaquetar la copia dentro de una capa protectora con la ayuda de ANP32(encapsidasa).
A través de su cola, ANP32 actúa como estabilizador del complejo de replicación, permitiendo que se forme dentro de la célula huésped. Curiosamente, la cola de la ANP32 difiere entre aves y mamíferos, aunque el núcleo de la proteína sigue siendo muy similar. Esta diferencia biológica explica por qué el virus de la gripe aviar no se replica fácilmente en mamíferos y humanos.
"La diferencia clave entre la ANP32 aviar y humana es una inserción de 33 aminoácidos en la cola aviar, y la polimerasa tiene que adaptarse a esta diferencia", explica Benoît Arragain, becario postdoctoral del grupo de Cusack y primer autor de la publicación. "Para que la polimerasa adaptada a las aves se replique en células humanas, debe adquirir ciertas mutaciones para poder utilizar la ANP32 humana".
Para comprender mejor este proceso, Arragain y sus colaboradores obtuvieron la estructura de las conformaciones de replicasa y encapsidasa de una polimerasa de gripe aviar adaptada a humanos (de la cepa H7N9) mientras interactuaban con ANP32 humana. Esta estructura ofrece información detallada sobre qué aminoácidos son importantes para formar el complejo de replicación y qué mutaciones podrían permitir a la polimerasa de la gripe aviar adaptarse a las células de mamífero.
Para obtener estos resultados, Arragain llevó a cabo experimentos in vitro en el EMBL de Grenoble, utilizando la Eukaryotic Expression Facility, la plataforma biofísica ISBG y la plataforma de criomicroscopía electrónica disponible a través de la Partnership for Structural Biology. "También colaboramos con el grupo Naffakh del Instituto Pasteur, que llevó a cabo experimentos celulares en ", añadió Arragain. "Además, obtuvimos la estructura del complejo de replicación de la gripe humana de tipo B, que es similar al de la gripe A. Los experimentos celulares confirmaron nuestros datos estructurales".
Estos nuevos conocimientos sobre el complejo de replicación de la gripe pueden utilizarse para estudiar las mutaciones de la polimerasa en otras cepas similares del virus de la gripe aviar. Por tanto, es posible utilizar la estructura obtenida de la cepa H7N9 y adaptarla a otras cepas como la H5N1.
"Hay que tomarse en serio la amenaza de una nueva pandemia causada por cepas de gripe aviar altamente patógenas, adaptadas al ser humano y con una elevada tasa de mortalidad", afirmó Stephen Cusack, científico titular del EMBL de Grenoble que dirigió el estudio y lleva 30 años estudiando los virus de la gripe. "Una de las respuestas clave a esta amenaza incluye el seguimiento de las mutaciones del virus sobre el terreno. Conocer esta estructura nos permite interpretar estas mutaciones y evaluar si una cepa está en vías de adaptación para infectar y transmitirse entre mamíferos."
Estos resultados también son útiles en la perspectiva a largo plazo del desarrollo de fármacos contra la gripe, ya que no existen medicamentos dirigidos específicamente al complejo de replicación. "Pero esto es sólo el principio", dijo Cusack. "Lo que queremos hacer a continuación es comprender cómo funciona dinámicamente el complejo de replicación, es decir, conocer con más detalle cómo realiza activamente la replicación". El grupo ya ha realizado con éxito estudios similares sobre el papel de la polimerasa de la gripe en el proceso de transcripción viral.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Benoît Arragain, Tim Krischuns, Martin Pelosse, Petra Drncova, Martin Blackledge, Nadia Naffakh, Stephen Cusack; "Structures of influenza A and B replication complexes give insight into avian to human host adaptation and reveal a role of ANP32 as an electrostatic chaperone for the apo-polymerase"; Nature Communications, Volume 15, 2024-8-19
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