Un nuevo anticuerpo encierra un gran potencial para combatir el cáncer de sangre

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en niños. Esta forma de cáncer de la sangre, que también se da en adultos, está causada por la degeneración maligna de células precursoras de determinados glóbulos blancos (precursores de células B o células T) que se dividen de forma descontrolada. Esto suele provocar rápidamente una reducción de la función de la médula ósea y un deterioro de la formación de sangre. Dependiendo de la célula de origen, se produce una LLA de células B precursoras (LLA-BCP) o una LLA de células T (LLA-T). Si no se trata, la LLA puede conducir a la muerte en poco tiempo. A pesar de la gravedad de la enfermedad, hoy en día los niños suelen tener buenas posibilidades de recuperación y supervivencia. Actualmente se dispone de varias quimioterapias muy eficaces para el tratamiento. Sin embargo, debido a su toxicidad incluso para las células sanas, pueden causar efectos secundarios graves. Además, alrededor del 15-20% de los pacientes sufren recaídas con opciones de tratamiento más limitadas.

Por ello, científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel y del Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente I del Hospital Universitario Schleswig-Holstein (UKSH), en el campus de Kiel, colaboran con la empresa francesa OSE Immunotherapeutics e investigadores de otros lugares de Alemania para encontrar nuevas estrategias de tratamiento, en particular distintas variantes de inmunoterapia para el tratamiento de la LLA. En un estudio reciente, investigaron el anticuerpo Lusvertikimab, dirigido contra el receptor de la interleucina 7 y que ya se utiliza clínicamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los investigadores demostraron que el anticuerpo puede destruir células leucémicas con gran eficacia: El lusvertikimab mostró una gran eficacia preclínica en casi todas las muestras analizadas. En algunos casos, el anticuerpo incluso provocó la eliminación completa de la leucemia. El equipo de investigación de Kiel, organizado en la Red Oncológica de Kiel (KON), la unidad de investigación clínica CATCH-ALL y el Centro Oncológico Universitario de Schleswig-Holstein (UCCSH), publicó recientemente los resultados del estudio junto con colegas internacionales en la revista líder mundial en enfermedades de la sangre: Blood.

Un anticuerpo ya probado también resulta prometedor para la LLA

El equipo de Investigación Traslacional de la LLA en el Centro de Referencia y Estudio de la LLA-BFM en el UKSH, Campus de Kiel, está buscando opciones adicionales de tratamiento inmunoterapéutico para la leucemia infantil. Parte de la investigación se centra en la identificación de las denominadas dianas inmunoterapéuticas, es decir, determinadas proteínas de las células cancerosas a las que los anticuerpos terapéuticos pueden acoplarse según el principio de "llave en mano" para destruirlas o interrumpir las vías de señalización patológicas. En la actualidad, los investigadores están estudiando una nueva diana de este tipo en la LLA: El receptor de interleucina-7, una proteína de la superficie celular que interviene en la formación de linfocitos B y T en organismos sanos. "Sin embargo, si están presentes ciertas mutaciones o desregulaciones genéticas, las vías de señalización celular controladas por el receptor de IL-7 también pueden estar implicadas en el desarrollo del cáncer de sangre y contribuir a la proliferación de células cancerosas y a la supresión de la muerte celular programada", explica el Dr. Lennart Lenk, codirector del Grupo de Investigación Traslacional de la LLA en el Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente I de la Universidad de Kiel y la UKSH.

Una parte del receptor de IL-7 en particular, la llamada cadena α o CD127, parece ser una estructura diana especialmente prometedora en la LLA. Los investigadores descubrieron que CD127 es detectable en la superficie celular de hasta el 85% de los pacientes con LLA. Según los investigadores, ya se ha demostrado en principio que estos mecanismos pueden interrumpirse con la ayuda de anticuerpos artificiales. "Sin embargo, todavía no existe ninguna inmunoterapia clínicamente disponible basada en IL-7R para el tratamiento de la LLA", afirma Lenk, que también participa activamente en el grupo de investigación CATCH-ALL. Para ello es necesario desarrollar y probar con éxito anticuerpos, lo cual es muy complejo y lleva varios años.

El nuevo estudio, por otra parte, se basa en un anticuerpo ya existente que se encuentra en una fase avanzada de desarrollo y ensayo clínico, pero que se desarrolló originalmente para un fin distinto. "El anticuerpo IL-7R Lusvertikimab se desarrolló para suprimir las actividades patológicas de los linfocitos B y T en enfermedades autoinmunes como la colitis ulcerosa y el síndrome de Sjögren. A pesar de que los patrones de enfermedad son completamente diferentes, el receptor de IL-7 es importante en las enfermedades autoinmunes y también en la LLA. "Esta coincidencia nos proporciona la gran ventaja de contar con un anticuerpo ya preparado y cuya tolerabilidad en humanos se ha comprobado previamente, lo que nos ahorra varios años de tiempo de desarrollo", afirmó el profesor Denis Schewe, iniciador del estudio en Kiel y nuevo jefe de Oncología y Hematología Pediátricas del Hospital Universitario de Dresde.

Los ensayos con modelos confirman una lucha eficaz contra las células cancerosas

Para comprobar el efecto de Lusvertikimab en la LLA, los investigadores ensayaron células cancerosas sanguíneas de niños y adultos con leucemia en los llamados modelos de xenoinjerto derivado de paciente (PDX), que pueden servir como "avatares" del paciente. "Estos experimentos demostraron que si sólo hay unas pocas células de LLA presentes en la sangre, el anticuerpo es capaz de combatirlas muy eficazmente e incluso erradicar las células leucémicas", afirma Schewe, coiniciador del grupo de investigación CATCH-ALL. Estos resultados son especialmente prometedores para la T-ALL, para la que apenas existen enfoques inmunoterapéuticos hasta la fecha".

En un segundo paso, el equipo de investigación examinó la situación en estadios avanzados de la enfermedad en el modelo PDX. En esta fase, es mucho más difícil que el anticuerpo ejerza su efecto. "Sin embargo, incluso en la leucemia avanzada pudimos observar una reducción significativa de las células leucémicas en el 95% de los casos", subraya Schewe.

El equipo de investigación también pudo determinar experimentalmente cómo funciona el anticuerpo en condiciones de laboratorio. "Pudimos demostrar que Lusvertikimab puede provocar la muerte de células cancerosas bloqueando el receptor IL7. También observamos un segundo mecanismo, que consiste en atraer hacia las células tumorales "células carroñeras" como los macrófagos. Cuanto mayor es la presencia de CD127 en la superficie celular, más eficazmente destruyen las células cancerosas", explica Lenk. Debido a los efectos combinados, los investigadores lo denominan modo de acción dual. Según Lenk, en el futuro cabe esperar que el lusvertikimab sea especialmente eficaz en pacientes con un nivel elevado de CD127, que es fácil de medir.

Ensayos clínicos con pacientes con LLA como próximo objetivo

En un futuro próximo, el equipo de investigación de Kiel, junto con las instituciones asociadas, planea transferir los nuevos conocimientos adquiridos a ensayos clínicos. En principio, siempre existe la restricción de que los resultados obtenidos en el modelo de ratón no son directamente transferibles a los seres humanos. Por ejemplo, según los investigadores, primero hay que comprobar si la tolerabilidad y las propiedades no tóxicas del anticuerpo pueden confirmarse también en pacientes con LLA.

"En general, consideramos que los resultados de la nueva investigación constituyen un enfoque prometedor para desarrollar en el futuro opciones de tratamiento mejoradas para la LLA, especialmente relevantes en casos de recaída. Con el nuevo enfoque inmunoterapéutico, esperamos poder ofrecer en el futuro adiciones y posiblemente también alternativas al repertorio actual de agentes quimioterapéuticos con el fin de tratar a los pacientes particularmente vulnerables de forma más suave y eficaz", afirma el profesor Martin Schrappe, director del Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente I de la Universidad de Kiel y la UKSH y también miembro de CATCH-ALL.