En los casos graves de COVID-19, los neutrófilos trabajan las 24 horas del día
Los científicos pudieron seguir a lo largo del tiempo lo que ocurre en la biología molecular desde el inicio de la infección hasta el daño en los órganos
La evolución de las infecciones por coronavirus SARS-CoV-2 depende no sólo de la agresividad del virus, sino también de la respuesta inmunitaria del individuo infectado. Mediante análisis unicelulares, un grupo de investigadores dirigido por Samantha Praktiknjo, del Instituto de Salud de Berlín en la Charité (BIH), Markus Landthaler, del Centro Max Delbrück, y Jakob Trimpert, de la Freie Universität Berlin, identificó dos patrones distintos que son típicos de los cursos moderado y grave de la enfermedad, respectivamente. Los científicos pudieron rastrear a lo largo del tiempo lo que ocurre en la biología molecular desde el inicio de la infección hasta el daño orgánico.
Los actores clave a nivel celular son los neutrófilos (células inmunitarias) y las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos), según escribe el grupo en Cell Reports.
Cualquiera que pretenda influir positivamente en la progresión del SRAS-CoV-2 necesita información sobre la fase inicial de la infección. Los estudios en pacientes que ya han contraído el COVID-19 se producen demasiado tarde en el proceso de la enfermedad. Los modelos animales, en cambio, pueden utilizarse para examinar lo que ocurre desde el momento de la infección. "Gracias a los análisis de ARN unicelular, podemos recopilar datos sobre la expresión génica en muchas células individuales y observar los procesos biológicos moleculares a medida que avanza la infección", explica la Dra. Samantha Praktiknjo, investigadora del Instituto de Salud de Berlín en la Charité y una de las coautoras de un estudio publicado recientemente en el que han participado científicos del BIH, el Centro Max Delbrück, la Charité - Universitätsmedizin Berlin y la Freie Universität Berlin.
"Nuestro estudio demuestra lo poderosa que puede ser la combinación de tecnologías unicelulares y análisis bioinformáticos de última generación cuando se trata de investigar enfermedades complejas y sus complicaciones, como la grave inflamación pulmonar causada por COVID-19", afirma el Prof. Markus Landthaler, que dirige un laboratorio en el Centro Max Delbrück y es también coautor del estudio que aparece en Cell Reports.
Secuenciación unicelular de muestras de pulmón
Los científicos compararon sistemáticamente los datos obtenidos en estudios de COVID-19 en humanos, incluidos lavados broncoalveolares e hisopos nasales y exámenes post mortem de tejido pulmonar, con los obtenidos en el modelo animal antes de evaluar su relevancia para los humanos. Los hámsters han demostrado ser un modelo animal adecuado para COVID-19, ya que pueden infectarse fácilmente con las mismas variantes de SARS-CoV-2 que los humanos y muestran un patrón de enfermedad similar. Mediante secuenciación unicelular de ARN, los investigadores examinaron biopsias pulmonares de animales sanos e infectados en distintos momentos tras la infección. Compararon los procesos celulares y moleculares dinámicos en dos especies diferentes de hámster: el hámster dorado o sirio, que muestra un curso moderado de COVID-19, y el hámster enano Roborovski, que normalmente experimenta una progresión grave de la enfermedad.
La secuenciación del ARN unicelular puede utilizarse para averiguar qué secciones de la información genética estaban activadas en las células en el momento de la toma de muestras. "La técnica de secuenciación de ARN unicelular nos permite obtener una visión general de lo que ocurre en las distintas células de las muestras de tejido", afirma Praktiknjo.
Las investigaciones de los últimos años han demostrado que la naturaleza agresiva del virus no es el único factor responsable de los cursos graves de la infección por COVID-19. También influye la respuesta inflamatoria del organismo huésped. La inflamación es un mecanismo de defensa vital que protege al organismo de los agentes patógenos y es completamente normal. Pero cuando la inflamación se dispara y libera grandes cantidades de moléculas de señalización proinflamatorias, puede causar daños en diversos órganos.
El curso grave de la enfermedad se fija al principio
Hasta ahora no estaba claro qué determina que la enfermedad se agrave en un paciente, ni cuándo se determina exactamente su evolución. Los investigadores berlineses trataron de responder a estas preguntas con la ayuda de un análisis exhaustivo de secuenciación de ARN unicelular. Esto incluyó el uso de nuevos métodos de aprendizaje automático para caracterizar la actividad celular desde el momento de la infección, lo que permitió a los científicos identificar dos patrones distintos de activación génica en el modelo animal. Tanto en los casos moderados como en los graves de COVID-19, los granulocitos neutrófilos (o neutrófilos), que pertenecen a la primera línea de defensa de la respuesta inmunitaria innata, se activan poco después de la infección. En los casos moderados, los neutrófilos se activan durante un breve periodo de tiempo, pero después toman el relevo otras células inmunitarias como las células asesinas naturales (respuesta inmunitaria de tipo 1). En los casos graves, sin embargo, los neutrófilos permanecen permanentemente activados (respuesta inmunitaria de tipo 3), lo que provoca una "tormenta" de señales proinflamatorias y respuestas inflamatorias masivas en los pulmones.
Una característica distintiva de la progresión grave de la COVID-19 es el daño al endotelio (el revestimiento de los vasos sanguíneos) en múltiples órganos. En ambas especies de hámster, los investigadores descubrieron una fuerte activación del endotelio vascular de los pulmones, que inducía a los neutrófilos a liberar señales proinflamatorias. En el hámster Roborovski esto provocó graves daños endoteliales, pero en el hámster dorado las células endoteliales volvieron al estado de reposo sin sufrir daños significativos. "Nuestra metodología nos ha permitido documentar, por primera vez, el papel crucial que desempeñan las células endoteliales en el desarrollo de un curso grave de la enfermedad", afirma el Dr. Stefan Peidli, uno de los primeros autores del estudio.
"Nuestros estudios confirman y amplían los hallazgos sobre el papel de las respuestas inmunitarias e inflamatorias excesivas en la COVID-19", añade Praktiknjo. "Seguiremos investigando en esta dirección y esperamos identificar dianas para terapias innovadoras que puedan utilizarse para dirigir el proceso de infección por el camino correcto desde el principio".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Stefan Peidli, Geraldine Nouailles, Emanuel Wyler, Julia M. Adler, Sandra Kunder, Anne Voß, Julia Kazmierski, Fabian Pott, Peter Pennitz, Dylan Postmus, Luiz Gustavo Teixeira Alves, Christine Goffinet, Achim D. Gruber, Nils Blüthgen, Martin Witzenrath, Jakob Trimpert, Markus Landthaler, Samantha D. Praktiknjo; "Single-cell-resolved interspecies comparison shows a shared inflammatory axis and a dominant neutrophil-endothelial program in severe COVID-19"; Cell Reports, Volume 43
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