Descubierta una clave para mejorar los tratamientos contra el cáncer
El descubrimiento allana el camino para el desarrollo de inhibidores precisos
Algunos fármacos contra el cáncer causan graves efectos secundarios porque no actúan con suficiente precisión. Un equipo de la Universidad de Würzburg dirigido por la bioquímica Caroline Kisker ha descubierto ahora por qué.
La pequeña proteína ubiquitina interviene en casi todos los procesos celulares de nuestro organismo: orquesta la estabilidad y función de la inmensa mayoría de las proteínas. Cuando se une a otras proteínas, éstas suelen liberarse para su degradación. Sin embargo, este etiquetado también puede ser revertido por enzimas especiales. Por ejemplo, se sabe que la enzima USP28 estabiliza proteínas importantes para el crecimiento y la división celular, que también pueden desempeñar un papel importante en el crecimiento del cáncer.
Para reducir la estabilidad de estas proteínas e inhibir así el crecimiento del cáncer, se han desarrollado inhibidores de la USP28. Estos inhibidores, que constituyen la base de muchos medicamentos contra el cáncer actualmente en desarrollo, interrumpen la división celular bloqueando la enzima USP28. El problema es que a menudo no sólo actúan contra la USP28, sino también contra la USP25, una enzima estrechamente relacionada que separa la ubiquitina de otras proteínas y se considera una proteína clave del sistema inmunitario. Por tanto, es muy difícil seguir desarrollando inhibidores de la USP28 para convertirlos en terapias que puedan utilizarse en la clínica, debido a los efectos secundarios previsibles, que van desde problemas gastrointestinales hasta daños nerviosos e incluso enfermedades autoinmunes.
Riesgo de confusión entre las dos enzimas
Investigadores de la Universidad de Würzburg (JMU) han descubierto ahora por qué los inhibidores no sólo se dirigen contra la USP28, sino también contra la USP25: "Aparentemente, existe un alto riesgo de confusión entre la USP28 y la USP25", explica Caroline Kisker, Catedrática de Biología Estructural del Centro Rudolf Virchow de Würzburg y Vicepresidenta de Investigación y Jóvenes Científicos. "Hemos podido demostrar que las dos enzimas son muy similares o incluso idénticas en muchas áreas, incluyendo precisamente dónde actúan los inhibidores".
Como parte de su investigación, el equipo de la bioquímica utilizó la cristalografía de rayos X para analizar la estructura de USP28 en combinación con los tres inhibidores "AZ1", "Vismodegib" y "FT206", y determinar así el lugar de unión espacial. Otros experimentos bioquímicos con USP25 demostraron que los lugares donde los inhibidores se unen a USP28 y USP25 son idénticos. "Por tanto, los inhibidores son incapaces de distinguir dónde se unen", afirma Kisker. "Esto explica el efecto inespecífico".
El descubrimiento allana el camino para el desarrollo de inhibidores precisos
Los nuevos hallazgos científicos proporcionan una base importante para la búsqueda de fármacos más específicos con menos efectos secundarios. Su desarrollo es el próximo gran objetivo de los investigadores de Würzburg. "Nuestros datos de biología estructural nos permiten modificar los inhibidores existentes para que sólo actúen contra USP25 o USP28", afirma Kisker. "También queremos buscar inhibidores que se unan a sitios enzimáticos menos similares. Esto dará a estas moléculas una mayor precisión".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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