Cómo gestionan las células los cromosomas sobrantes
Los hallazgos podrían aportar nuevos enfoques para tratar tumores o infecciones fúngicas resistentes al tratamiento
Tener cromosomas de más suele ser un problema para un organismo y puede interrumpir el desarrollo o causar enfermedades. Pero algunas células se benefician de ello: Por ejemplo, las células cancerosas o las levaduras patógenas pueden utilizar cromosomas adicionales para escapar al tratamiento y hacerse resistentes a los fármacos. Un equipo de investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin ha descifrado cómo las levaduras consiguen compensar el desequilibrio genético. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature, podrían aportar nuevos enfoques para tratar tumores o infecciones fúngicas resistentes a los tratamientos.
La célula humana sana típica tiene exactamente dos copias de 23 cromosomas, donde se almacena toda la información genética de la persona. Si durante la división celular se produce un error que da lugar a tres o más copias de un cromosoma, se trata de algo demasiado bueno: los genes presentes en el cromosoma duplicado se "leen" con mayor frecuencia en general, por lo que sus productos -las proteínas- se acumulan hasta alcanzar niveles anormales. Esto puede alterar el desarrollo de un organismo, como en el caso de trisomías como el síndrome de Down, o hacer que un organismo sea inviable desde el principio. La aneuploidía, término médico que designa un número anormal de cromosomas, es una causa frecuente de aborto espontáneo.
Sorprendentemente, sin embargo, también hay células y organismos que han aprendido a lidiar con el exceso de genes e incluso se benefician de ello. Algunas células cancerosas, por ejemplo, pueden aprovechar los cromosomas adicionales para defenderse mejor de los medicamentos antitumorales y seguir creciendo a pesar del tratamiento. La aneuploidía también es muy común en las levaduras, un tipo de hongo unicelular: Se calcula que una quinta parte de todas las cepas naturales de la levadura de panadería o vinícola Saccharomyces cerevisiae tienen un conjunto anormal de cromosomas.
Todas las proteínas se intercambian más rápido
Los investigadores llevan años estudiando cómo se las arreglan estas células para lidiar con los cromosomas extra. Un grupo de investigación dirigido por el Profesor Markus Ralser, Director del Instituto de Bioquímica de Charité, ha descubierto ahora un mecanismo de compensación desconocido hasta ahora basado en una especie de levadura. "Hemos podido demostrar que las células de levadura aneuploides naturales amortiguan la carga proteica dañina intercambiando todas las proteínas más rápidamente", explica Ralser.
Para su estudio, los investigadores compararon cepas de levadura "genéticamente sanas" con cepas en las que se había inducido la aneuploidía en un laboratorio y con otras que habían sido aisladas de una amplia variedad de nichos ambientales de todo el mundo y tenían un número anormal de cromosomas por naturaleza. A diferencia de las cepas cultivadas en laboratorio, las naturales habían tenido más tiempo para acostumbrarse al exceso de cromosomas. Para cada una de las aproximadamente 800 cepas estudiadas, los investigadores determinaron la actividad de los genes y la cantidad de todas las proteínas. Para ello utilizaron la espectrometría de masas, un método que permite medir cientos de proteínas a partir de una sola muestra. El análisis de esta enorme cantidad de datos mostró que la mayoría de las cepas que habían sido aneuploides durante mucho tiempo habían compensado las proteínas codificadas por el cromosoma extra, lo que significa que estas proteínas estaban presentes en niveles más parecidos a los de las levaduras sanas.
A continuación, el equipo estudió cómo lo conseguían las levaduras. "Nuestros datos muestran que un sistema llamado proteasoma está activado, lo que significa que la maquinaria de reciclaje celular está más activa", explica la Dra. Julia Münzner, primera autora del estudio, que trabaja en el Instituto de Bioquímica de Charité. "Así, las células con cromosomas adicionales funcionan a toda máquina, produciendo mucho, pero también son más rápidas a la hora de descomponer esos productos". Esto reduce el volumen de proteínas sobrantes, aunque el recambio de otras proteínas también es más rápido. Los investigadores sospechan que las células tienen otra forma de estabilizar las proteínas que no sobran para no diezmarlas en exceso.
¿Un enfoque para combatir la resistencia a los fármacos?
Los investigadores esperan que los nuevos descubrimientos puedan utilizarse como enfoque para combatir los tumores resistentes a los tratamientos y las infecciones fúngicas. Al igual que las células cancerosas, las levaduras patógenas como Candida albicans también pueden volverse resistentes a los fármacos si tienen cromosomas adicionales. Las infecciones fúngicas que dejan de ser tratables pueden ser mortales.
"Por ejemplo, sería concebible utilizar medicamentos para ralentizar la descomposición de las proteínas en las células, de modo que volvieran a tener que lidiar con una carga elevada de proteínas", afirma Ralser. "Esa podría ser una forma de prevenir la resistencia al tratamiento". Para que este enfoque funcione, las células cancerosas y las levaduras patógenas tendrían que aplicar un principio similar al que se encuentra en Saccharomyces cerevisiae para tolerar la aneuploidía. Averiguarlo es el próximo objetivo del grupo de investigación.
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Publicación original
Julia Muenzner, Pauline Trébulle, Federica Agostini, Henrik Zauber, Christoph B. Messner, Martin Steger, Christiane Kilian, Kate Lau, Natalie Barthel, Andrea Lehmann, Kathrin Textoris-Taube, Elodie Caudal, Anna-Sophia Egger, Fatma Amari, Matteo De Chiara, Vadim Demichev, Toni I. Gossmann, Michael Mülleder, Gianni Liti, Joseph Schacherer, Matthias Selbach, Judith Berman, Markus Ralser; "Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover"; Nature, 2024-5-22
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